De bloeding bij hemofilie komt soms pas na een paar uur

Wat is hemofilie?

Dat is een stollingsziekte waarbij je bloed minder goed stolt. Stollen is een ander woord voor korstjes maken. Hemofilie komt eigenlijk alleen bij jongens voor. Dat heeft te maken met hoe het wordt overgeërfd.

Zijn er meerde soorten hemofilie?

Er zijn twee typen, hemofilie A en B. Bij hemofilie A mis je stollingsfactor VIII (8) en bij hemofilie B mis je stollingsfactor IX (9). Hemofilie A komt vaker voor dan hemofilie B, 85% van de jongens met hemofilie heeft de vorm A. Verder verschilt de ernst van de ziekte: je hebt ernstige hemofilie, matig ernstige en milde hemofilie, en dat onderscheid heb je bij beide vormen van hemofilie. De ernst van de ziekte hangt af van de hoeveelheid stollingsfactor die je over hebt. Bij ernstige hemofilie heb je minder dan 1% van factor VIII (8) of IX (9). Bij de matig ernstige vorm is dat tussen 1 en 5% en bij de milde vorm heb je meer dan 5% van factor VIII (8) of IX (9). De mate van ernst geeft grotendeels aan hoeveel bloedingen je hebt en hoeveel je met de dokter te maken hebt. Bij ernstige hemofilie hebben de jongens zo veel last van bloedingen, ook spontane bloedingen, dat we ze moeten beschermen met stollingsfactormedicijnen, stollingsfactorconcentraat heet dat. Dan dienen de ouders of de jongens zichzelf een paar keer per week ter bescherming stollingsfactor toe, die zij via een slangetje inspuiten in hun bloedvat. Door dit te doen hebben ze minder last van spontane bloedingen. Dit noemen we ook wel ‘profylaxe’. Tegenwoordig zijn er ook medicijnen die als profylaxe worden gebruikt die je niet in het bloedvat hoeft in te spuiten maar die je met een prikje in de huid kunt toedienen (subcutaan). Deze hoef je ook veel minder vaak toe te dienen. Een enorme ontwikkeling. Voorlopig bestaat dit alleen voor ernstige vormen van hemofilie A.

Komt deze ziekte veel voor in Nederland?

Het is een heel zeldzame ziekte. In totaal zijn er 1600 patiënten in Nederland. Een kwart daarvan zijn kinderen. Dus ongeveer 400. Ongeveer de helft heeft ernstige hemofilie, de andere helft matig ernstige of milde.

Stel dat ik hemofilie A heb, in de matig ernstige vorm. Wat voor klachten heb ik dan?

Bij die groep weet je niet precies wat voor bloedingsneiging er zal zijn. Een gedeelte heeft ernstige klachten, een ander deel milde klachten. Dat betekent dat een deel profylaxe zal krijgen en zich een aantal keer per week moet prikken, en dat een deel dat niet hoeft te doen. De ernstige hemofiliepatiënten kunnen spontaan bloedingen krijgen, en de matig ernstige bijvoorbeeld bij heftig stoten, we spreken dan van een trauma. Een gezond mens zou daar misschien een blauwe plek aan overhouden, maar deze kinderen krijgen dan meteen een heel grote bloeding. Omdat het lichaam zelf de bloeding niet kan stelpen, loopt het in feite uit de hand.

Heb je hemofilie meteen vanaf je geboorte?

Als een moeder draagster is, is de kans 50% dat haar zoon hemofilie heeft. Als ze zwanger is en een jongetje krijgt, moet ze bevallen in een speciaal Hemofiliebehandelcentrum. De moeder kan als draagster heftiger bloeden tijdens de bevalling en het jongetje kan hemofilie hebben. Als draagster draag je de ziekte bij je. Meestal heb je geen last van de ziekte, maar het kan wel. Alle vrouwen hebben namelijk per cel twee X-chromosomen, die maken dat je vrouw bent, dit zijn de zogenaamde geslachtschromosomen. Per cel staat in elke vrouw een X-chromosoom ‘aan’ en een X-chromosoom ‘uit’, dat fenomeen noemen we ook wel ‘lyonisatie’. Een term genoemd naar de vrouw die dit ontdekt heeft: Mary Lyon. Als in het merendeel van de lichaamscellen van een vrouw die draagster is van een X-gebonden ziekte de slechte X aanstaat en de goede X niet, maak je ook als draagster minder factor VIII (8) of IX (9) aan en kun je daardoor ook last hebben van meer bloeden in bepaalde omstandigheden. Bij een bevalling kan dat een groot bloedbad worden. Als dokters proberen we dat uiteraard te voorkomen. Daarom worden alle draagsters tijdens de zwangerschap getest hoe hun factor VIII (8) of factor IX (9) is en of ze rondom de bevalling stollingsfactoren of andere medicijnen moeten hebben. Ook wordt gekeken of de vrouw in verwachting is van een jongetje, dat 50% kans heeft op het hebben van hemofilie. Als ze als draagster (mogelijk) zelf behandeld moet worden of als ze in verwachting is van een jongetje, is de regel dat je in Nederland dan altijd bevalt in een Hemofiliebehandelcentrum (HBC).

Is de diagnose goed te stellen?

Als we weten dat een jongetje mogelijk hemofilie heeft, kunnen we dezelfde dag nog de diagnose stellen. Belangrijk is het je te realiseren, dat een derde van alle hemofiliepatiënten geen familie heeft met hemofilie. Als een kind geboren wordt met ernstige bloedingen, in z’n hoofd, of op z’n hoofd of een ander lichaamsdeel, dan denken we daarom toch ook aan een mogelijke hemofilie of een andere stollingsstoornis. Bij kinderen met een ernstige vorm van hemofilie zonder bloedingen rondom de geboorte wordt de diagnose meestal voor de leeftijd van acht tot twaalf maanden gesteld. Als een kind gaat kruipen en lopen valt het namelijk vaak. Als je ernstige hemofilie hebt, dan ontwikkel je hierbij toch veel forsere blauwe plekken dan normaal. Een dergelijke bloeding valt zeker op en is vaak de aanleiding tot de diagnose. Bij mildere vormen kan het soms heel lang duren voor je erachter komt. Er zijn zelfs mannen met milde hemofilie die dat pas op hun 60-70e levensjaar te horen krijgen omdat ze dan een operatie krijgen en ze veel bloeden rondom de operatie. Kortom: de familiaire vormen en de ernstigere vormen ontdek je vroeg, bij de mildere vormen kan het langer duren.

Waar moet je op letten tijdens de bevalling van een moeder die draagster is?

De internist-hematoloog en de gynaecoloog houden in de gaten of de moeder extra stollingsfactoren nodig heeft rondom de bevalling. De kinderarts en de anesthesist houden het kind in de gaten. We nemen over het algemeen vanuit de navelstrengbloed af om te bepalen of er sprake is van hemofilie. Als de diagnose hemofilie wordt gesteld, geven we niet per definitie stollingsfactoren aan het kind, er moet hier wel een reden voor zijn. Een bevalling is namelijk niet per definitie een risicomoment voor het kind, wel is een aantal andere zaken risicovol. Daarom hebben we regels voor dit soort risicobevallingen. Bij deze kinderen met een kans op het hebben van hemofilie mag er geen kunstverlossing worden verricht, zoals een tang- of vacuümextractie. Het plaatsen van elektrodes op de schedel, die je in de hoofdhuid draait om een kind tijdens de bevalling in de gaten te houden, mag ook niet omdat dit bloedingen kan geven. Ook moet je op een aantal zaken extra alert zijn, zoals het jengelig en huilerig zijn of luierpijn, vaak wat subtiele klachten die kunnen duiden op een hersenbloeding. Iedereen is bij deze kinderen alerter op problemen, vooral in een Hemofiliebehandelcentrum waar we de symptomen beter (her)kennen. Na de geboorte mag vitamine K, dat direct na de geboorte wordt gegeven bij deze kinderen, niet in de spier gespoten worden. Dat kan namelijk een spierbloeding geven, wat heel pijnlijk is. Ook mogen later op het consultatiebureau de vaccinaties niet in de spier worden gegeven, maar moeten ze ‘subcutaan’, vlak onder de huid, gegeven worden, waarbij de naald als het ware moet liggen bij het inbrengen van de vaccinatie. Dat vertellen we altijd aan de ouders en het consultatiebureau.

Welke klachten kunnen de kinderen krijgen als het niet goed behandeld wordt?

Als een ernstige hemofilie niet goed behandeld wordt, krijgen deze kinderen vooral bloedingen in hun spieren en gewrichten, zoals in de enkels, knieën of ellebogen, dat kan spontaan of bij een klein trauma. Dat bloed drukt op het kraakbeen van het gewricht en laat daar ook ijzer achter. Als je een dergelijke bloeding niet behandelt, is het pijnlijk, de gewrichten zijn gezwollen en je kunt er niet op lopen. Ook al knapt die bloeding op, het gewricht raakt hiervan toch beschadigd. Dat zie je ook aan patiënten die niet goed behandeld zijn. Deze jongens worden uiteindelijk invalide door alle gewrichtsschade. Dit is soms het geval bij de opa’s van de kinderen die wij nu behandelen met ernstige hemofilie. Zij zijn opgegroeid in een tijd dat er nog geen goede stollingsfactoren waren. In grote delen van de wereld zijn deze nog steeds niet beschikbaar. Gelukkig kunnen we stollingsfactoren geven bij een bloeding, en als bescherming een paar keer per week (profylaxe), waardoor jongens met hemofilie veel minder last hebben van de ziekte. De kinderen die wij kennen leiden een normaal leven en doen bijna alles. Weinig is verboden. We zijn wel wat minder enthousiast over contactsporten, omdat ook je hoofd daarbij gevaar loopt.

Waarom krijgen ze vooral bloedingen in de gewrichten?

Dat komt omdat er in je spieren en gewrichten minder factor VII (7) zit. Factor VII (7) start de stollingscascade op en factor VIII (8) en IX (9) zorgen ervoor dat het steeds sneller gaat en dat er zo een korst komt. Als je weinig factor VII (7) hebt in een spier of gewricht, is de stolling nog veel meer van factor VIII (8) en factor IX (9) afhankelijk. En als je daar dan niet veel van hebt, ga je dus makkelijker bloeden. Naast de opvallende bloedingen in spieren en gewrichten hebben de kinderen ook last van blauwe plekken en neus- en tandvleesbloedingen.

Wat gebeurt er als de stolling niet goed verloopt?

De stolling verloopt in drie etappes. Als je bloedt, zit er een gaatje in je bloedvat. In de eerste fase probeert je bloedvat door te knijpen de bloeding te stelpen, maar daarnaast maakt je lichaam een soort klein pleistertje, een netwerk dat wordt gevormd door bloedplaatjes en Von Willebrandfactor. Deze eerste fase noemen we de primaire hemostase. De tweede fase (de secundaire hemostase) geeft de grote korst die nodig is om de bloeding goed te stoppen. In deze tweede fase zijn allerlei stollingsfactoren, waaronder factor VIII (8) en IX (9), druk bezig te zorgen dat er een stevig muurtje gemetseld wordt. Tijdens de laatste fase wordt het muurtje afgebroken (de zogenaamde fibrinolyse). Dat is ook een belangrijk onderdeel van het stollingsproces, want als dat te snel of te langzaam gebeurt, wordt het proces niet goed doorlopen. Als je te weinig factor VIII (8) of IX (9) hebt, zal het muurtje bij de secundaire hemostase minder sterk zijn en bloed je makkelijk doordat het opgebouwde muurtje niet stevig staat, doordat er minder goede cement is gebruikt als het ware. Als je hemofilie hebt en bijvoorbeeld een tand laat trekken, kan het in de eerste fase vaak nog wel goed gaan. De patiënt gaat naar huis, gaat slapen, maar wordt midden in de nacht wakker in een plas bloed, omdat de secundaire hemostase verstoord is en dus niet helemaal goed verloopt. Belangrijk als leefregel is dat je bij dit soort omstandigheden geen pijnstillende medicatie gebruikt die de bloedplaatjes uit de eerste fase minder werkzaam maken, zoals ibuprofen, diclofenac of aspirine, want dan krijg je alleen maar meer problemen met je stollingsproces.

Wat doen die medicijnen precies en wat is tranexaminezuur?

De genoemde medicijnen hebben een effect op de werking van de bloedplaatjes en belemmeren daardoor de eerste fase van de stolling: ‘primaire hemostase’. Als voorbeeld: je hebt een stollingsstoornis en je hebt net een auto-ongeluk gehad en daardoor hoofdpijn. Het is dan niet handig om aspirine te slikken. Als er sprake is van een beginnende microscopische hersenbloeding, maak je de stolling slechter. Wel mag je altijd paracetamol tegen pijn gebruiken, omdat het geen invloed heeft op de stolling. Ook schrijven we regelmatig een geneesmiddel voor dat tranexaminezuur (Cyklokapron®) heet. Dit geven we vooral bij slijmvliesbloedingen. Slijmvliezen vind je in de neus- of keelholte, maar ook in de darmen of in de baarmoeder. In slijmvliezen is sprake van een heel snelle fibrinolyse of ‘muurtjes-afbreekcapaciteit’. Dit medicijn geven we dan ook om het muurtje, dat je ook kunt zien als de korst, minder snel af te laten breken. Wel werkt dit medicijn niet direct en moet je het meerdere dagen geven voor een goed effect. Dat zijn samen met onderhuids toedienen van vaccinaties zo’n beetje de gedragsregels en uitleg die we meegeven aan de ouders en de jongens op de poli. Ook zeggen we dat we het heel belangrijk vinden dat alle kinderen met hemofilie of een andere stollingsstoornis een SOS-kettinkje dragen waarop staat dat ze dit hebben. Dan weten mensen bij een ongeluk bijvoorbeeld dat ze extra goed op je moeten letten.

Waar moet je nog meer op letten?

Er zijn bepaalde ongelukken waar we erg alert op zijn, met name als je hoofd erbij is betrokken. Als je van een muurtje valt met je hoofd op een betonnen vloer en je hebt hemofilie, dan is dat een heel gevaarlijke situatie. Ook als je gewoon weer opstaat en verder kunt lopen. We wachten dan niet tot je gaat bloeden, want dat zou dan in je hoofd zijn, wat weer gevaarlijk is voor je hersenen. Op grond van dit verhaal geven we al stollingsfactoren in heel hoge doses. Als een gezond kind opstaat en weer wegrent, kun je gerustgesteld zijn. Bij een hemofiliepatiënt kan dat niet. Tien uur later kun je te maken hebben met een grote bloeding in het hoofd.

Hoe is het voor kinderen om hemofilie te hebben?

Kinderen met ernstige hemofilie hebben best veel last van hun ziekte. Door de goede behandeling hebben ze weinig bloedingen, maar het is wel heel heftig als je een aantal keer per week door je moeder of vader geprikt moet worden. En als het een keer misgaat en de profylaxe beschermt je niet genoeg, dan heb je een erge bloeding die pijn doet. En ouders die hun kind moeten leren prikken, dat heeft ook flinke emotionele impact. Als ze wat ouder worden en zelfstandiger zijn, leren ze zichzelf prikken. Dat is ook wel weer ingewikkeld, maar wel een heel belangrijke vaardigheid. Kinderen met hemofilie worden soms door hun ouders overbeschermd, dat is best te begrijpen maar niet goed. Als kinderarts hebben we een belangrijke rol in het begeleiden naar zelfstandigheid. Het komt soms voor dat volwassen hemofiliepatiënten nog door hun moeder worden geprikt. Dat kan niet de bedoeling zijn.

Hoe bepaal je de hoeveelheid stollingsfactor die je geeft?

Er zijn twee dingen die meetellen, de ernst van de bloeding en het gewicht van de patiënt. Bij een ongeval waarbij het hoofd is betrokken, een ernstig trauma dus, geven we veel, en bij een kleine bloeding weinig. We doseren tot nu toe op basis van het gewicht. We brengen de stollingsfactoren namelijk in het bloed door het bloedvat aan te prikken, en de grootte van je bloedcompartiment hangt best wel samen met je gewicht. Een baby van 5 kilogram heeft een kleiner bloedcompartiment dan een volwassene van 70 kilogram. Wel heeft deze manier van doseren z’n beperkingen, want het bloedcompartiment van een patiënt van 100 kilogram is eigenlijk niet veel groter dan dat van een volwassene van 70 kilogram. Toch geven we die eerste patiënt wel meer stollingsfactoren, terwijl dat eigenlijk relatief te veel is. Aan de andere kant is het bloedcompartiment van een baby van 5 kilo relatief veel groter omdat de baby voor een groter gedeelte uit bloedvaten bestaat dan de volwassene van 70 kilogram, en die geven we met deze regel eigenlijk een beetje te weinig. Dat zijn wij ons als hemofiliebehandelaars bewust en daarom geven we een baby vaak wat meer per kilogram. Op dit moment zijn we op zoek naar een betere doseermethode en wordt daar ook onderzoek naar gedaan.

Hoe kun je dat verbeteren?

We willen met dit onderzoek stollingsfactoren meer patiëntgericht gaan doseren. We willen uiteindelijk weten hoe elke individuele patiënt met de stollingsfactoren omgaat, dus hoelang ze in het lichaam blijven, hoe snel ze het lichaam weer verlaten via de nieren en hoe ze worden omgezet in de lever. Dat verschilt namelijk per patiënt. Als je dit weet, dan kun je veel preciezer doseren omdat je precies weet hoe de patiënt ermee omgaat en wat je moet geven om bepaalde factor VIII (8)- en IX (9)-waardes te bewerkstelligen. Hoe krijg je dit voor elkaar? Je moet dan per patiënt een zogenaamd farmacokinetisch profiel maken, ook wel afgekort tot PK-profiel omdat het in het Engels ‘pharmacokinetic’ heet. Dit maak je door van elke patiënt een aantal factor VIII (8)- of IX (9)-waardes te prikken over een bepaalde vastgestelde tijd. Je ziet dan tot hoe hoog de waardes van de patiënt stijgen door de toediening van factor VIII (8) of IX (9) en hoelang en met welke waardes deze in het bloed blijven. Op grond van het PK-profiel kun je doseren, dan geef je elke patiënt wat hij precies nodig heeft. Daarnaast moet je wel nog rekening houden met een aantal zaken. Het is zo dat een PK-profiel met de leeftijd ook weer verandert. Daarnaast is elke patiënt anders in zijn gedrag en activiteitenniveau, en hebben sommige patiënten op grond daarvan meer of juist minder stollingsfactoren nodig, en dus ook hogere of lagere factor VIII (8)- en IX (9)-waardes in het bloed gedurende de week. Er zijn ook patiënten die gevoeliger zijn voor bloedingen omdat ze slechtere gewrichten hebben, dit beïnvloedt natuurlijk ook de hoeveelheid stollingsfactoren die je in een week moet geven. We hebben in Nederland een aantal topsporters met hemofilie. Echte atleten die voor goud gaan. Die geef je ook meer stollingsfactor, zeker bij wedstrijden. Met de bestaande methode van doseren, waarbij we eigenlijk alleen rekening houden met het gewicht, zijn we te weinig op de individuele patiënt gericht. Wij denken dan ook dat het doseren op basis van het PK-profiel per patiënt veel zal brengen binnen de hemofiliezorg in de naaste toekomst.

Zijn er nog meer belangrijke ontwikkelingen?

Zeker, binnen de hemofilie zijn er continu veel ontwikkelingen. Er zijn tegenwoordig langer werkende stollingsfactoren beschikbaar, waardoor je minder vaak per week geprikt hoeft te worden. Dit is vooral voor hemofilie B een enorm positieve ontwikkeling, omdat de stollingsfactor maar liefst 4 tot 5x zo lang meegaat. Daarnaast, dat noemde ik al, zijn er nu medicijnen die als profylaxe kunnen worden gebruikt die niet in het bloedvat hoeven te worden geprikt maar in de huid (subcutaan). Alsnog alleen voor hemofilie A, maar dit gaat vast veranderen. Deze subcutane medicijnen kunnen ook minder vaak worden gegeven waardoor kinderen en ouders enorm ontlast worden. Ook wil ik graag gentherapie noemen. Dit wordt in onderzoeksverband aan volwassenen gegeven met zowel hemofilie B als hemofilie A. Het lijkt heel goed te werken, maar het is belangrijk om alle patienten nog goed te volgen om eventuele bijwerkingen goed vast te kunnen leggen. Vandaar dat het nog in onderzoeksverband wordt gegeven.

Hoe werkt gentherapie?

Een vector met factor IX (9) of factor VIII (8) wordt in de lever gebracht en die gaat dan factor IX (9)- of factor VIII (8)-stollingseiwit aanmaken. Daarmee kun je van een ernstige patiënt een matig ernstige patiënt maken, met veel minder bloedingen, die vaak geen profylaxe meer nodig heeft. Dat is een enorme winst voor patiënten. Voorlopig blijven stollingsfactoren wel nodig, want bij acute bloedingen heb je direct stollingsfactoren nodig, ook matig ernstige patiënten.

Kan het prikken bij patiëntjes wat aangenamer worden gemaakt?

Bij hemofilie A moeten de kinderen over het algemeen 2-3 keer per week geprikt worden. Bij hemofilie B wordt factor IX (9) vaak maar 1 tot 2 keer per week gegeven. Nu met subcutane medicijnen en met langer werkende factorconcentraten is dit wel veranderd. Bij hemofilie A met subcutane medicijnen een keer per 1-4 weken, bij langer werkend factor VIII (8)-concentraat dezelfde frequentie, maar dat is wel beter werkzaam. Bij langwerkend factor IX (9) meestal 1x per week i.p.v. 2 of 3 keer per week omdat het echt 4 tot 5x langer werkt.

Is de kwaliteit van leven nu beter dan dertig jaar geleden?

Er is de afgelopen jaren ongelooflijk veel gebeurd op hemofiliegebied, en nog steeds volgen de ontwikkelingen elkaar heel snel op. Er zijn verschillende onderzoeken gedaan in Nederland die dat in kaart hebben gebracht. Nu is er een groot onderzoeksconsortium dat probeert te ontdekken waarom twee patiënten met dezelfde diagnose zo verschillend kunnen bloeden. Daar werken we met heel veel verschillende experts om dit raadsel te ontrafelen. Heel spannend, wat daar uit gaat komen!