Er is een relatie tussen lichamelijke stress en het ontstaan van remmers

Wat is een remmer bij hemofilie?

Dat is een antistof die het lichaam maakt in reactie op de toediening van Factor VIII (8). Die antistof breekt Factor VIII (8) af of zorgt dat hij niet meer werkt. Dat is ook precies het probleem, de toegediende stollingsfactor kan de bloeding dan niet meer goed meer stelpen. Toch is het heel goed dat ons lichaam antistoffen aanmaakt tegen dingen die in ons lichaam komen en daar niet thuis horen, want dat zijn vaak virussen en bacteriën. Ons afweersysteem is heel belangrijk om ons te beschermen.

Waarom ontstaan die remmers?

Als we dat precies wisten, hadden we een groot probleem opgelost. De grote vraag is waarom de een wel een remmer krijgt en de ander niet. Bij ernstige hemofilie krijgt een op de vier patiënten een remmer en bij milde hemofilie een op de zes, de rest krijgt het niet. Waarom weten we niet, daar doen we onderzoek naar. Als een lichaam een bacterie of een virus binnenkrijgt, gaat het antistoffen aanmaken. Als een lichaam een eiwit krijgt dat het niet kent, zou je verwachten dat het altijd antistoffen aanmaakt, maar dat is dus niet zo. Bij ernstige hemofilie ontstaat de remmer meestal na ongeveer tien toedieningen van Factor VIII (8), bij milde hemofiliepatiënten is dat na dertig toedieningen.

Zijn er ook andere stollingsfactoren waar een remmer tegen aangemaakt wordt?

Bij Factor IX (9) komt het wel voor maar is het veel zeldzamer. Dat begrijpen we eigenlijk ook niet, waarom dat zo is. En bij Factor VII (7) is het nog veel zeldzamer. Het ontstaan van een remmer bij de ernstige vorm van Von Willebrandziekte, waarbij de factor geheel ontbreekt, is eveneens heel zeldzaam, ook al omdat deze ernstige vorm maar zeer zelden voorkomt.

Het immuunsysteem speelt dus bij het ontstaan van remmers een rol?

Ja, we denken dat de toestand waarin het lichaam zich bevindt op het moment dat Factor VIII (8) gegeven wordt een rol speelt. Is het een relaxte toestand, stress, of alarm? Het immuunsysteem van het lichaam kan zich in verschillende toestanden bevinden. Bij weefselschade, bijvoorbeeld als je geopereerd wordt of als je heel erg valt of een ernstig ongeluk krijgt, komen er stofjes uit die beschadigde cellen vrij die een signaal naar het afweersysteem sturen: er dreigt nu gevaar! Dan komt het afweersysteem in een alerte toestand. Als op dat moment Factor VIII (8) wordt gegeven om een bloeding tegen te gaan, zal het afweersysteem in actie komen en eerder geneigd zijn om antistoffen aan te maken. We zien dan ook dat er bij ernstige hemofiliepatiënten een relatie is tussen het ontstaan van antistoffen(remmers) en operaties.

Wat kan de arts doen om het ontstaan van remmers te voorkomen?

Er is een heel groot onderzoek gedaan onder heel veel ernstige hemofiliepatiënten waarbij per behandeldag werd gekeken wanneer ze een remmer kregen. Toen hebben ze ook gekeken of het geven van profylaxe helpt. De mutatie die je hebt voor je hemofilie bleek bepalend te zijn. Hoe groter het deel van je gen dat verdwenen is, hoe minder FVIII (8)-eiwit er nog in je lichaam zit en hoe meer kans op het ontstaan van remmers. In zo'n geval is het dan ook heel moeilijk om remmers te voorkomen, wat je ook doet met profylaxe. Genetische factoren spelen dus een belangrijke rol, maar ook door omgevingsfactoren, zoals na operaties of het plaatsen van een port-a-cath, kan een remmer optreden. Aan de genetische factoren kun je helaas niets doen, daarmee word je geboren. Aan de omgevingsfactoren zoals het plaatsen van een port-a-cath kun je misschien in sommige gevallen wel wat doen, zodat het ontstaan van remmers voorkomen kan worden.

Als er in je familie remmers voorkomen, heb je zelf dan een grotere kans?

Ja, we hebben het dan over de genetische factor en dan is er een grotere kans op het ontstaan van remmers.

Moet je een port-a-cath of het geven van profylaxe dan zo lang mogelijk uitstellen?

Daar is geen onderzoek naar gedaan. Om het effect van het eventuele uitstel van bijvoorbeeld het plaatsen van de port-a-cath, een voorbeeld van een omgevingsfactor, te bekijken zouden we een heel groot multicenter onderzoek moeten doen, omdat we met een zeldzame ziekte te maken hebben. Als iemand een paar gewrichtsbloedingen heeft gehad dan wil je juist voorkomen dat er nog meer schade aan het gewricht optreedt. Dan moet je profylaxe geven en daar is vaak een port-a-cath voor nodig. Dan ga je niet wachten omdat er misschien een remmer optreedt. De prioriteit voor de arts en de patiënt is natuurlijk de ziekte te behandelen, en dan pas eventueel de complicatie bij die ziekte, want zo kun je het ontstaan van remmers toch beschouwen. Elk kind gedraagt zich overigens ook anders. Er zijn kinderen die twee jaar geen bloeding hebben en dan een keer een behandeling nodig hebben en dan weer tijden niet. Andere kinderen hebben vanaf drie maanden zo veel bloedingen dat je wel een port-a-cath moet plaatsen om adequaat te behandelen.

Hoe groot is de groep kinderen en jongeren die remmers ontwikkelen?

Een kwart van alle ernstige hemofiliepatiënten (dat zijn er in Nederland ongeveer achthonderd) krijgt een remmer. Dit gebeurt vrijwel altijd op de kinderleeftijd. Bij een groot deel verdwijnt die remmer gelukkig weer. Maar bij een handjevol verdwijnt het niet. Er zijn tweehonderd mensen in Nederland die ooit een remmer hebben gehad, waarvan een deel deze nog steeds heeft. Bij de milde patiënten treedt een remmer bij ongeveer tien procent op, dus dat zijn er nog ongeveer tachtig die ooit een remmer hebben gehad.

Welke behandelingsmogelijkheden bestaan er eigenlijk voor remmers?

Een van de behandelingsmogelijkheden is het proberen de remmer weg te krijgen door het toedienen van ongelofelijk grote hoeveelheden Factor VIII (8). De patiënt krijgt dan elke dag of drie keer in de week een hoge dosis Factor VIII (8). Die behandeling noemen we ook wel immuuntolerantie-inductie (ITI). Daarmee hoop je dat het lichaam het op gaat geven en stopt met het aanmaken van antistoffen omdat het immuunsysteem Factor VIII (8) niet meer als een vreemd lichaam ziet . Dat kan na drie maanden effect hebben, soms na twee jaar en soms ook helemaal niet. In dat laatste geval heeft iemand zijn leven lang een remmer en dus ook een verhoogde kans op allerlei bloedingen.

Hoeveel patiënten raken de remmer kwijt met deze behandeling (ITI)?

Uit onderzoeken blijkt dat het lukt om bij ongeveer zestig tot zeventig procent van de patiënten de remmer kwijt te raken. Dat is heel mooi. De overgrote meerderheid raakt dus de remmer kwijt. Bij een derde van de patiënten lukt het niet. Die moeten verder leven met een remmer en dat heeft wel consequenties. Als er dan een bloeding in de knie of enkel ontstaat is het moeilijker om die bloeding te behandelen.

Wat kun je dan doen in geval van een bloeding?

Dan kun je FEIBA (Factor VIII (8) inhibiting bypassing agent) geven als substituut voor Factor VIII (8). FEIBA is een stollingsmanier die langs Factor VIII (8) gaat en dus ook langs de remmer. Of je geeft recombinant VIIa (7a)(NovoSeven®). Alleen zijn die middelen net wat minder effectief dan FVIII (8)-concentraat bij mensen zonder remmer. Op de lange termijn zie je dat mensen met remmers wat slechtere gewrichten hebben dan de groep mensen zonder remmers. Dat is heel tragisch en daarom is het heel belangrijk dat we op zoek gaan naar manieren om die remmers te voorkomen.

Kunnen deze middelen ook als profylaxe worden ingezet?

Wat het effect van deze middelen is verschilt van persoon tot persoon. We zijn wel een beetje aarzelend want ze zijn niet zo goed als Factor VIII (8). Die middelen zijn wel minder effectief. Je kunt er wel bloedingen mee voorkomen, maar de meeste patiënten hebben toch nog bloedingen tussendoor.

Wat maakt de behandeling van remmers bij ernstige hemofilie zo zwaar?

Je moet je voorstellen dat je dan elke dag een hoge dosis Factor VIII (8) (ITI) en een hoge dosis FEIBA (profylaxe) moet geven. Krijgt een patiënt daarnaast een bloeding, dan moet je alsnog NovoSeven® of een hoge dosis FEIBA geven. Dat is heel intensief, duur en belastend, maar je moet het wel starten.
Er is eigenlijk ook geen alternatief. De huidige behandeling, met dagelijks Factor VIII (8) om de remmer weg te krijgen en FEIBA of NovoSeven® is al zo veel beter dan vroeger, en het is de manier om een relatief normaal leven te hebben, maar het is wel zwaar. Al die kinderen hebben een port-a-cath en worden door de ouders dagelijks thuis behandeld en soms een paar keer per dag. Het is een uitermate belastende behandeling. Ook de angst dat het ondanks de behandeling toch misgaat doordat een kind een harde val maakt of een trauma krijgt.

Weigeren ouders wel eens?

De behandeling bij remmers is belastend, maar ik ken geen ouder die dit weigert, want dan heb je kans op levensbedreigende bloedingen. Ze zien zelf ook dat het kind wat achteruitgaat, bijvoorbeeld dat Factor VIII (8) bij een kniebloeding minder werkt, en ze merken aan de dokters dat deze bezorgder worden. Ze ervaren de ernst van de situatie en de vermindering van veiligheid. Ze beseffen wel dat er gevaar dreigt en dat er wat moet gebeuren, en zijn daardoor gemotiveerd voor deze behandeling.

Is het makkelijk voor jullie als kinderhematologen om uit te leggen wat remmers zijn?

Ja, ouders begrijpen dat wel. We leggen de link dat het een overreactie is van het lichaam, maar dat je deze reactie ook nodig hebt om bacteriën en virussen kwijt te raken, ze kunnen het wel begrijpen. Iedereen kent wel die Packman-spelletjes. Daar kun je het mee vergelijken.

Hoe zit het met milde hemofilie en het ontstaan van remmers?

Bij de milde hemofilie komen remmers minder voor. Bij ernstige hemofilie krijgen jonge kinderen vaak remmers aan het begin van de behandeling van hun hemofilie. Bij de milde hemofilie is het behandelpatroon anders. Die krijgen af en toe Factor VIII (8) en dan weer jaren niets. Daarmee is het veel onvoorspelbaarder wanneer en of er een remmer zal optreden. Het kan dus zomaar gebeuren dat een patiënt met milde hemofilie pas op zestigjarige leeftijd, na zijn dertigste behandeling, een remmer gaat ontwikkelen.

Dus remmers kunnen bij milde hemofilie op latere leeftijd ontstaan?

Ja, met een milde vorm van hemofilie heb je een levensverwachting die bijna gelijk is aan die van een gezond iemand zonder hemofilie. Mildehemofiliepatiënten kunnen net als hun leeftijdsgenoten zonder hemofilie op latere leeftijd ouderdomsziektes krijgen of kwaadaardige aandoeningen ontwikkelen. Worden ze dan geopereerd of hebben zij dan een intensievere behandeling nodig dan zie je rondom die behandeling soms wel remmers optreden. Dat is een heel vervelende complicatie. Ook daar zijn er omgevingsfactoren die naast de genetische factoren bepalen of iemand wel of geen remmer ontwikkelt. Dat is gebleken uit een groot multicenter internationaal onderzoek dat vanuit hier is opgezet.