Het is hard nodig om meer onderzoek naar de behandeling van het nefrotisch syndroom bij kinderen te doen

Wat verstaan we onder nefrotisch syndroom?

Dat is een klinische uiting van een niet goed functionerende nier, waarbij oedeem (opeenhoping van vocht in het weefsel) optreedt door een te laag eiwitgehalte (albumine) in het bloed. Als je eiwitten in de urine verliest, krijgt het bloed een laag eiwitgehalte. Het eiwitgehalte in het bloed zorgt normaal voor het aantrekken van vocht naar je bloedvaten toe. Als dat eiwitgehalte daalt, loopt het vocht uit de bloedvaten en krijg je oedeem. Zonder behandeling kan het leiden tot (ernstige) nierfunctiestoornissen.

Merk je dat meteen bij kinderen?

Nee, dat kan soms even duren. In het begin zijn de oogleden vaak wat dikker, ouders denken dan aan een allergie of hooikoorts en trekken niet direct aan de bel. Pas als het meer wordt en het kind heel veel oedeem heeft, is het niet meer te missen. Maar in de eerste fase is het moeilijk te herkennen omdat je er zo weinig van ziet.

Hoe ontstaat het nefrotisch syndroom?

Door veranderingen in de basale membraan van de zeeflichaampjes (glomeruli) in de nier. Dat kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen, bijvoorbeeld erfelijke ziektes, maar ook auto-immuunziektes.

Kun je ook een praktische indeling van het nefrotisch syndroom maken?

Je kunt het best het nefrotisch syndroom indelen aan de hand van de symptomen die je vindt. Dus naast het voorkomen van eiwitverlies in de urine als gevolg van een probleem in de nier, kijk je wat de kinderen nog meer verliezen. Is er bloed in de urine, is de nierfunctie normaal, is er sprake van een verhoogde bloeddruk of vind je in het bloed aanwijzingen voor een andere vorm van nefrotisch syndroom dan de meest voorkomende, de minimal change?

Komt het nefrotisch syndroom veel voor bij kinderen?

Nee, het is een zeldzame ziekte. De meest voorkomende vorm is het minimal change nefrotisch syndroom. Die nier doet het niet goed en verliest eiwitten, maar als je de nier onder de microscoop gaat bekijken, zie je geen of minimale afwijkingen. Omdat die vorm bij kinderen tussen de 2-12 jaar het meeste voorkomt, noemen we het de minimal change. We doen niet standaard een biopsie (stukje weefsel, het biopt, uitnemen voor microscopisch onderzoek), we zetten gewoon de behandeling in en kijken hoe het kind reageert.

Jullie doen dus standaard geen biopsie bij minimal change?

Nee, bij een vermoeden van minimal change doen we geen biopsie. Behalve als je niet goed reageert op de behandeling. Of als we denken dat de oorzaak van het nefrotisch syndroom niet een minimal change is en misschien een andere behandeling nodig heeft. Gaat het dus om een nefrotisch syndroom, verdenking minimal change, met oedemen, met enkel eiwitverlies en geen bloed in de urine, zonder hypertensie (verhoogde bloeddruk) en zonder nierfunctiestoornis, dan verricht je geen biopsie en mag je de behandeling starten.

Hoe behandel je de minimal change-vorm?

Van het gewone nefrotisch syndroom dat we in Nederland zien, hebben rond de 50-60 kinderen per jaar minimal change, en die behandelen we sinds jaar en dag met prednison, volgens een vast schema. Dat begint met een hoge dosering en wordt langzaam afgebouwd. Dan kijk je of de eiwitten in de urine verdwijnen. De meeste kinderen reageren daar goed op. Maar ook als de minimal change goed reageert op prednison, kan het daarna terugkomen; 60-80% van de kinderen krijgt een terugval. Dan moet je weer opnieuw beginnen. Bij weer een deel daarvan blijft het steeds terugkomen. Dan kom je op een punt dat je andere middelen gaat toevoegen zodat iemand niet de hele tijd prednison nodig heeft. Dan geven we een immunosuppressief middel.

Een recidief met prednison behandelen, is daar geen alternatief voor?

Ondanks het hoge percentage recidieven, hebben we nog weinig andere middelen die we kunnen geven. Dat hebben we tot nog toe altijd geaccepteerd, maar nu krijgen we het inzicht dat het toch beter kan. Er zijn inmiddels trials die kijken of we door meer middelen te geven de patiënt helemaal kunnen genezen. Dat is wat je uiteindelijk wilt, genezen, je wilt geen chronische patiënten krijgen. We moeten bij het nefrotisch syndroom veel betere gerandomiseerde studies opzetten, waardoor we de juiste keuzes helder krijgen. Bij de oncologie gebeurt dat veel beter. Iedere patiënt die daar binnenkomt zit in een standaardprotocol. Iedereen doet hetzelfde en naar aanleiding van de resultaten wordt er behandeld. En dan komt er weer een nieuw protocol. Dat moeten we bij de nefrotisch syndroom-patiënten ook meer doen. Maar het is een zeldzame ziekte, dus je kunt deze studies alleen maar doen als je samenwerkt met andere centra.

Komt het wel eens voor dat er helemaal geen reactie is op prednison?

Neem je alle patiënten met nefrotisch syndroom bij elkaar, waarvan je denkt dat er geen andere oorzaak in het spel is, dan blijkt 15-20% in het geheel niet te reageren op een prednison-behandeling. Dan ga je denken aan bijvoorbeeld focale segmentale sclerose, een zeldzame vorm van het nefrotisch syndroom dat een slechtere uitkomst heeft.

Wat doen al die prednisonbehandelingen met kinderen?

Je ziet heel veel bijwerkingen. Drie maanden lang hoge doseringen prednison, dan kun je je voorstellen hoe zo'n kind eruitziet. Naast fysieke bijwerkingen kun je ook geestelijke krijgen. Sommigen voelen zich down, anderen zij weer extreem opgewekt en hyper. Ook kun je extra eetlust krijgen en dan veel eten. Niet fijn dus, om dat een paar keer per jaar te moeten doen. Daarom gaan we dus vrij snel over op een tweede middel.

En wat doen jullie als je ook bloed in de urine vindt?

Als je niet alleen eiwit, maar ook bloed in de urine hebt, is de kans groter dat je een andere vorm hebt van het nefrotisch syndroom. Bijvoorbeeld de ziekte van Alport, een zeldzame erfelijke zieke die meestal overerfbaar is via het X-chromosoom en vooral bij jongens voorkomt. Dat geeft een afwijking aan de basaalmembraan van de filtertjes van de nier. Kinderen met de ziekte van Alport kunnen ook doof zijn en oogafwijkingen hebben. In het begin van de ziekte Alport heb je vaak alleen nog bloed in de urine en nog niet veel eiwitverlies. Dan doen we eigenlijk nog niks, maar we zoeken wel naar de oorzaak. Je gaat wel het genetische plaatje compleet maken: DNA-onderzoek, soms een nierbiopt of huidbiopt. Soms heb je het nierbiopt niet nodig, als je er met het huidbiopt en/of DNA-onderzoek ook uitkomt. Je start pas de behandeling als er eiwituitscheiding in de urine ontstaat. We hebben geen behandeling als er alleen bloeduitscheiding in de urine is.

Hoe verloopt de overerving van Alport?

Bij de ziekte van Alport erft het gen meestal over via het X-chromosoom. Als de moeder (XX) een drager is, heeft elke zoon 50% kans om het gen van zijn moeder en dus de ziekte te krijgen; zonen krijgen namelijk een X-chromosoom van hun moeder en het Y-chromosoom van hun vader (XY). Als de vader (XY) een drager is en de moeder gezond, geeft hij het gen door aan zijn dochter, die dan drager wordt. Zijn zonen zijn dan gezond. Zijn beide ouders drager, dan kan de ziekte ook autosomaal recessief worden overgedragen. Soms is er sprake van autosomaal dominante overerving.

Hoe behandel je de ziekte van Alport?

Het is een progressieve ziekte die niet kan genezen. De ernst van de aandoening kan verschillen. Sommige mensen krijgen pas op volwassen leeftijd nierfalen, maar er zijn er ook die dat op jonge leeftijd al krijgen. Als je het op jonge leeftijd ontdekt en je geeft de juiste behandeling, dan kun je het terminaal nierfalen uitstellen. We behandelen met ACE-remmers (angiotensine converterend enzym receptorblokkers). ACE-remmers geef je eigenlijk voor hoge bloeddruk, maar ze werken ook op de bloedaanvoer en -afvoer van de nierfilters. Ze zorgen ervoor dat er minder eiwitten in de urine komen en dat bevordert het behoud van de nierfunctie.

Hoe controleer je dat?

Aan de hand van de urine. De kinderen komen een keer in de zoveel maanden op de poli en dan kijk je naar de eiwituitscheiding in de urine. Dan zie je dat de uitscheiding soms tot nul wordt teruggedrongen met de behandeling.

Zijn er nog andere vormen van nefrotisch syndroom bij kinderen?

Er zijn ook vormen van nefrotisch syndroom die door een foutje in je immuunsysteem worden veroorzaakt. Bijvoorbeeld bij lupus (SLE of wel systemische lupus erythematodes) of IgA -nefropathie. Maar dat komt ook zelden voor, meer bij kinderen op tienerleeftijd. Je kunt ook een infectie hebben, bijvoorbeeld een keelontsteking met streptokokken, waardoor je immuunsysteem op hol slaat, dat kan ook nefrotisch syndroom veroorzaken. Soms gaat het om een complement gemedieerd nefrotisch syndroom. Of een congenitaal (erfelijk) nefrotisch syndroom. Al deze vormen zijn zeldzaam.

Kan een nefrotisch syndroom ontaarden in terminale nierinsufficiëntie?

Bij minimal change krijg je eigenlijk geen terminale nierinsufficiëntie. Tenzij het heel vaak terugkomt en verandert. Het begint dan in eerste instantie met minimal change die goed reageert op prednison, maar in de loop van de behandeling reageert het kind niet meer goed. De eiwitten verdwijnen dan niet meer uit de urine en het kind knapt niet op. Het kind kan dan focale sclerose hebben en het slechter doen. Soms begint een kind al met focale sclerose. Maar dat ziet er heel anders uit. Dan heb je naast het nefrotisch syndroom ook hypertensie en nierfunctiestoornissen. Dan gaan we direct een biopsie doen. Focale sclerose kan door een foutje in het DNA ontstaan. Die kinderen reageren slechter op een prednison-behandeling, hun nierfunctie gaat vaker achteruit en zij komen vaak uit bij dialyse. Die focale sclerose kan ook vervelend zijn omdat deze terug kan komen in de nieuwe nier na de transplantatie.

Is het een reden om geen transplantatie te doen?

Nee, maar het kan wel een reden zijn om geen familietransplantatie te doen, omdat de kans dat het terug komt dan vrij groot is. Het zou vrij zuur zijn als de nier van een ouder het na een jaar niet meer doet.

En hoe zijn de vooruitzichten van een (congenitaal) erfelijk nefrotisch syndroom?

Als de ouders allebei een gen dragen dat gemuteerd is, heb je een autosomaal recessieve aandoening. De prognose van de nierfunctie is dan slecht. Die kinderen komen allen in de fase van terminale nierinsufficiëntie in de eerste levensjaren. Zij krijgen dan of een nieuwe nier of worden gedialyseerd.

Geldt dat ook voor de complement gemedieerde vorm van nefrotisch syndroom?

De aandoening gaat vaak gepaard met bloed en eiwit in de urine. En met nierfunctiestoornissen. Afhankelijk van de uitslag van het biopt kun je een indeling maken en een prognose geven. Een deel heeft geen goede prognose en een deel, waar we op tijd bij zijn, kan onder controle met een goede nierfunctie verder.

Een deel van deze kinderen redt het dus wel?

De kleine aantallen die ik onder behandeling heb gehad, zijn behandeld met prednison of andere medicijnen, en allen zijn volledig of deels in remissie gekomen. Geen patiënt is naar de dialyse gegaan. De een heeft een normale nierfunctie, de ander een verminderde nierfunctie, maar het lukt dus om een redelijk deel te stabiliseren. Maar wat de beste behandeling is weten we eigenlijk nog niet. Omdat de aantallen zo klein zijn. Je staat met je rug tegen de muur, je geeft ze dingen waarvan je denkt dat het helpt. Je weet alleen niet of dat wat je gedaan hebt de doorslag heeft gegeven.

Wat houdt het syndroom van Berger is?

Dat is de oudere benaming van IgA-nefropathie; antistoffen van het IgA-type die neerslaan in de zeeflichaampjes van de nier en daar een ontsteking veroorzaken. Dat zorgt voor bloed- en eiwitverlies in de urine, een hoge bloeddruk en soms ook een verminderde nierfunctie. Bij kleinere kinderen zien we vaker Henoch-Schönlein purpura nefritis. Dan komen ze binnen met rode vlekjes op de huid (purpura), en als je dan een hapje uit zo'n vlekje (huidbiopt) neemt, zie je ook die IgA-neerslagen in de huid. Het kan overslaan op de nier, maar dat hoeft niet. Als je het in mildere mate hebt, hoeft het niet tot een slechtere nierfunctie te leiden. Kinderen met Henoch-Schönlein purpura waarbij de nier niet meedoet, hoeven niet behandeld te worden, dat gaat vanzelf over. Een klein percentage krijgt het ook in de nier. Bij veel kinderen met deze vlekjes op de huid die onder de zorg van de huisarts blijven, verdwijnen de vlekjes. De ene keer wordt de diagnose wel gesteld, een andere keer wordt het een virusinfectie genoemd en gaat het vanzelf weer over. Bij volwassenen zie je geen purpura. Die hebben bloed en eiwitten in de urine, met of zonder nierfunctiestoornissen. Als je daar een biopt neemt, zie je naast de schade ook de IgA-neerslagen. Dan heb je de diagnose IgA-nefropathie gesteld.

De behandeling is weer prednison?

Ja, dat is vaak de eerste behandeling die je geeft. Of het heel effectief is, daar zijn de meningen over verdeeld. De dosering is vaak hoog. Sommige mensen geloven in plasmaferese, zodat je het bloed zuivert. Anderen zeggen weer dat je Endoxan® moet geven, een soort chemo. Weer anderen zeggen dat je CellCept® moet geven, dat wisselt dus. Er wordt ook gezegd dat het allemaal geen zin heeft en dat je alleen ACE-remmers moet geven, vooral bij volwassenen. En dan kijken wat het uithaalt. Kortom, er valt nog veel onderzoek te verrichten.