Vaak jarenlange behandeling en begeleiding van kinderen met een hersentumor

Wat doet een kinderneuro-oncoloog?

Bij kinderen met een hersentumor zorgen dat de diagnostiek goed en compleet verloopt en dat de behandeling en de communicatie daaromheen ook goed verlopen. Daarbij hebben we ook aandacht voor de ouders en de andere gezinsleden. We begeleiden de kinderen tijdens en na de behandeling in het gewone dagelijks leven, en blijven dat doen tot ze volwassen zijn, waarbij we ook helpen een goede vervolgplek voor deze begeleiding te vinden. Op de afdeling vindt wekelijks een multidisciplinair overleg plaats. Dit noemen we een tumorboard, waarbij een groep specialisten, zoals de neurochirurg, de radiotherapeut, de kinderoncoloog en de kinderneuroloog, bij elkaar komt om deze kinderen te behandelen. Daarbij zijn ook de specialisten die diagnostiek, doen zoals de neuroradioloog en de neuropatholoog, en vaak ook de oogarts, de endocrinoloog en geneticus aanwezig.

Om welk type tumoren gaat het?

Tumoren in het centrale zenuwstelsel, dus gelegen in de hersenen en/of het ruggenmerg.

Wat houdt de begeleiding voor jou in?

Een kinderneuro-oncoloog is bij alle patiënten met een hersentumor betrokken. Ook als in de behandeling een tumor alleen verwijderd wordt door de neurochirurg, is een kinderoncoloog betrokken bij de follow-up. Na het verwijderen van een hersentumor, is goede zorg en begeleiding namelijk essentieel. Naast de eventuele bestraling door de radiotherapeut, regelen wij de chemotherapie, als dat noodzakelijk is voor de betreffende tumor. Dat betekent minstens een halfjaar en soms jarenlange behandeling en begeleiding. Als behandelaars zijn we betrokken bij de samenstelling van de chemotherapie en nieuwe doelgerichte therapieën die zich specifiek richten op de eiwitten van de tumorcellen, maar dat is nog heel nieuw, de BRAF-veranderingen op eiwit- en DNA-niveau.

Is chemotherapie effectief bij de meest voorkomende hersentumoren?

Voor de meeste kinderhersentumoren is chemotherapie werkzaam, maar niet voor alle soorten. We geven chemotherapie bij medulloblastomen en bij laaggradig en hooggradig glioom. Maar weinig of niet bij ependymoom en niet of nauwelijks bij craniofaryngeoom. Ongeveer 60% van de kinderen krijgt een vorm van chemotherapie. Een klein deel van de kinderen wordt na zorgvuldige overwegingen niet eens behandeld, bijvoorbeeld een deel van de laaggradige gliomen kan heel lang stabiel blijven. Dat weten we uit ervaring en uit vakliteratuur. We besluiten dan om af te wachten en via MRI kijken hoe het met deze hersentumor gaat, 'watchful waiting' noemen we dat. We hebben daar ook een protocol voor. In het begin kijk je wat vaker, omdat je niet weet of je gelijk hebt, en als het een jaar stabiel is, blijven we afwachten. Dit beleid is soms lastig om te begrijpen voor ouders, maar je kunt vaak wel uitleggen wat de argumenten zijn om het zo te doen.

Wat gebeurt er dan met zo'n tumor?

We volgen de laaggradige glioompatiënten nu wereldwijd 25 jaar. De meeste informatie is ontstaan nadat MRI beschikbaar was, begin jaren negentig van de vorige eeuw. We hebben met onze Europese onderzoeksgroep besloten alle kinderen met zo'n tumor te volgen, ook diegenen die geen therapie hebben gekregen. Uit die gegevens blijkt dan dat zo'n laaggradig glioom soms zelfs verdwijnt, maar dat gebeurt zelden. Vooral bij patiënten met neurofibromatose. Meestal blijft de tumor lange tijd stabiel en heb je jaren geen therapie nodig. Bij sommige kinderen gaat hij nooit groeien.

Kun je een voorbeeld van een ander laaggradig glioom noemen waarbij dit fenomeen voorkomt?

Het pilocytair astrocytoom. De neuroradioloog zegt wat de kenmerken zijn en dan is het hoogstwaarschijnlijk dat het om een graad 1-tumor gaat, die zich meestal erg rustig gedraagt. Indolent noemen we dat. Maar de tumor zit wel vaak op een plek waar je er last van hebt. Als hij in de kleine hersenen zit, kan dat hoge druk in het hoofd geven, omdat het hersenvocht of ruggenmergvocht niet meer kan circuleren. Sommige kinderen gaan slecht lopen of scheelzien, er zijn allerlei klachten die je kunt krijgen in je coördinatie. Het is wel een veilige plek om geopereerd te worden, dat gebeurt vaak zonder complicaties. Meestal kan de tumor volledig verwijderd worden. Chemotherapie is dan niet zinvol. We houden het wel achter de hand, als er een restje blijft zitten dat gaat groeien, maar dat restje is vaak zo klein dat je kiest voor alleen radiotherapie. Meestal gebruiken we overigens voor een laaggradig glioom geen radiotherapie voor het achtste jaar. Vooral als het laaggradig glioom in het gebied van de kruising van de oogzenuwen en de hypofyse zit, dat wil zeggen in het chiasma. Daar bevindt zich ook het aansturingscentrum van je hormonen. Als je daar moet bestralen, kunnen de hormonen uitvallen. Dus als het kan, schuiven we de leeftijd voor bestraling op, en dat lukt heel vaak. We proberen een operatie te vermijden als het kind nog heel klein is. Ook als je ouder bent, wordt vaker maar een klein deel verwijderd, of wordt een biopt gedaan, omdat je de tumor in dat gebied toch niet helemaal kunt verwijderen. Als we de diagnose van de neuropatholoog hebben gekregen, kunnen we deze tumor meestal stabiliseren met chemotherapie.

Wat zijn de chemomiddelen die jullie gebruiken bij een laaggradig glioom?

Bij laaggradig glioom gebruiken we meestal carboplatine én vincristine, dat is wereldwijd de meest gebruikte combinatie. Daarna wordt bij een nieuwe behandelperiode ook vaak vinblastine gegeven. Beide zijn een vorm van onderhoudstherapie. Met deze middelen geef je eerst een korte intense chemotherapie en daarna geef je het een of anderhalf jaar lang waardoor de tumor stabiliseert. Soms wordt deze kleiner, maar de tumor verdwijnt niet. Bij sommige kinderen gaat de tumor na maanden of jaren herhaaldelijk weer groeien en gebruik je een nieuwe vorm van chemotherapie. Bij de derde lijn kun je een middel als bevacizumab toevoegen, dat werkt op een eiwit in de tumor. Al deze behandelingen worden intraveneus toegediend.
Als er onvoldoende effect is, kan besloten worden om te bestralen, afhankelijk van de klachten en de plaats van de tumor in het hoofd of de leeftijd, maar die bestraling proberen we lang vooruit te schuiven.

Zo'n follow-up per MRI, hoe vaak gebeurt dat?

Bij laaggradig glioom met chemotherapie is het in het eerste jaar om de drie tot vier maanden. Als de tumor twee jaar stabiel is, ieder halfjaar en na vijf jaar eens in de twee jaar. Behalve als een kind de puberteit in gaat, dan heb je een iets grotere kans dat de tumor weer wat onrustiger wordt, en daar wil je op tijd bij zijn. Dan blijft het bij een jaarlijkse controle.

Hoe vaak zie je de kinderen met een laaggradige tumor terug die je niet behandelt?

In het begin elk halfjaar en later om de een of twee jaar. De protocollen gaan vaak over de eerste vijf tot tien jaar. Als kinderen chemotherapie krijgen, is de periode tussen de MRI -onderzoeken in de eerste jaren drie tot vier maanden. Als er een resttumor blijft, zijn de controles, ook op volwassen leeftijd, een à twee keer per jaar.

Wat zijn medulloblastomen en hoe behandel je ze?

Medulloblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor op de kinderleeftijd. We weten pas zeker dat het om een medulloblastoom gaat als de neuropatholoog het tumorweefsel onder de microscoop heeft bekeken, maar het begint er mee dat de neuroradioloog op de MRI een tumor in de kleine hersenen ziet. Met een DTI- MRI probeert de radioloog te kijken of het om een hoog- of laaggradige tumor gaat. Een medulloblastoom is een hooggradige tumor. Als tijdens de operatie blijkt dat het inderdaad om een medulloblastoom gaat, probeert de neurochirurg de tumor in zijn geheel te verwijderen, want dat bepaalt de prognose. Na de operatie mag er maar een heel klein restje blijven zitten, dat is per protocol vastgelegd. Als er meer blijft zitten, wordt overwogen om opnieuw te opereren. Hoeveel resttumor er blijft zitten, of er uitzaaiingen zijn en of er losse tumorcellen zitten in het ruggenvocht (liquor), zijn bepalend voor de behandeling. Indien één van deze drie criteria aanwezig is, is sprake van een hoog risico, als de criteria ontbreken betreft het een laag risico. De leeftijd telt ook mee, onder de drie jaar ben je ook een hoogrisicopatiënt. Al deze genoemde criteria zijn eigenlijk de oude criteria.

Zijn er ook andere criteria?

Ja, als je ook een biologische verandering hebt. Er is bijvoorbeeld een eiwit, WNT, en dan vind je bèta-catenine, dat een kenmerk is van rustiger tumorgedrag. Als die eiwitkenmerken passen bij een laag risicoprofiel, gaan we de therapie op korte termijn minder zwaar maken; dan gaan we kuren schrappen. Daarmee verminder je de late nadelige effecten. De laagrisicogroep krijgt dus een lagere dosis bestraling en een andere chemotherapie dan de hoogrisicogroep.

Wat verstaan we onder BRAF?

Bij veel laaggradige tumoren is het BRAF-eiwit van functie veranderd door fusie met een ander gen. We kunnen het aanpakken met een bepaald soort medicijn, de MEK-inhibitor. BRAF is een onderdeel van het MEK-pathway, een pad van opeenvolgende eiwitreacties, als dat gewijzigd is kun je dat pad met medicijnen beïnvloeden zodat de groei van de tumorcel geremd wordt. Als je bij een laaggradig glioom een MEK-inhibitor geeft waardoor het MEK-pathway wordt beïnvloed, wordt bij een groot deel van de kinderen de tumor kleiner. We hebben goede fase 2-data waarin we zien dat de tumor kleiner wordt bij meer dan drie kwart van de kinderen (fase 2-studies hebben hoofdzakelijk tot doel na te gaan wat de beste dosis is zonder te veel bijwerkingen). We weten echter nog niet veel over de late effecten. We weten dat soms netvliesveranderingen kunnen optreden en dat hoge bloeddruk en huidproblemen kunnen ontstaan die wel weer overgaan. Daarnaast weten niet hoelang we de MEK-inhibitor moeten geven en wat er gebeurt als je (tijdelijk) stopt met de therapie.

Wordt deze MEK-inhibitorbehandeling bij alle hersentumoren gegeven?

Nee, met name voor de glioomgroep. Zoals ik eerder uiteengezet hebt, volgen we bij de behandeling van die tumor eerst een aantal behandelingslijnen met chemotherapie. De eerstelijnsbehandeling is carboplatine en vincristine, de tweede lijn is vinblastine en de derde lijn is soms een herhaling van wat je eerder hebt gehad. Een vorm van onderhoudstherapie. Je moet de kinderen dan goed uitleggen dat zij een chronische aandoening hebben die niet weggaat, maar die je onderdrukt en afremt. Het is een tumor die op jongvolwassenleeftijd zich meestal gaat stabiliseren, zodat je kunt stoppen met de therapie.

Wanneer overweeg je om voor een MEK-inhibitorbehandeling te kiezen?

We zouden voor de MEK-inhibitortherapie bij een laaggradig glioom het liefst met een protocol werken, maar zover zijn we nog niet. Als bijvoorbeeld bij de behandeling met de genoemde chemo-middelen bij een kind van negen jaar als bijwerking hypertensie (verhoogde bloeddruk) of beginnende nierinsufficiëntie ontstaat, dan weet je dat je niet eindeloos met die chemo door kunt gaan. Dan kun je overwegen om voor een MEK-inhibitor te kiezen. Bij de keuze voor een MEK-inhibitor moet je je wel realiseren dat je te maken hebt met een zeer kostbare therapie. Soms moet je een beroep doen op het ziekenhuisbudget. Dat moet je goed afwegen.

Zijn er ook late effecten bekend van de MEK-inhibitorbehandeling?

We weten niet wat de effecten over tien jaar zijn. Zolang het niet nodig is, moet je dus de MEK-remmerbehandeling niet geven. Als de tumor doorgroeit, met gezichtsbeperkingen of met bijwerkingen van de chemo die een levenslang effect gaan hebben, zoals beginnende nierinsufficiëntie, moet je die afweging soms toch maken. Je kunt ook besluiten om over te gaan op bestraling, maar als een kind een tumor in de regio van het chiasma (kruising van de gezichtszenuwen) heeft, en je moet bestralen, dan kun je o.a. hormoonuitval krijgen omdat de hypofyse dicht tegen het chiasma aan zit. Als we in zo'n situatie terechtkomen, bespreek ik alle opties met de ouders, waaronder 'iets niet doen' en opnieuw opereren. Wat past bij het kind en wat zijn de voors en tegens, dit alles moet bij zo'n belangrijke medische beslissing de revue passeren.

Hoe behandel je een medulloblastoom?

Bij een laaggradig glioom kan het behandelteam bij hernieuwde tumorgroei een plan B, C en D maken, maar die alternatieven hebben wij niet bij een medulloblastoom. We willen daar voor genezing gaan, we willen de tumor bij wijze van spreken niet meer kunnen zien. Daarbij heb je te maken met risicoprofielen zoals ik al eerder toelichtte. De hoogrisicoprofielen, waaronder alle kinderen onder de drie jaar, bestralen we bij voorkeur niet vanwege de nadelige effecten op de hormoonfunctie, het neurocognitief functioneren en het gehoor. Ook in de jaren daarna proberen we dit te vermijden door de grote consequenties die het heeft voor het leervermogen en de aanmaak van hormonen. Die kinderen zijn hoogrisicopatiënten omdat we bestraling niet kunnen gebruiken en zij dus aangewezen zijn op chemotherapie. Die chemobehandeling is heel intensief en verloopt gedeeltelijk via een infuus en gedeeltelijk via een klein kastje op het hoofd dat de chemo via een canule in de hersenventrikels brengt. Een deel van de kinderen krijgt een hoge dosis chemotherapie, om alles zo goed mogelijk te laten verdwijnen. We kunnen niet zien of er microscopisch kleine restjes tumor zijn. Dat merk je pas in de loop van de jaren. Als je op grond van de typering zwaarder wilt behandelen, kies je voor een hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (stamceltransplantatie met cellen van het kindje zelf). Dan ga je wachten. Er is een redelijke kans dat je het met chemotherapie onderdrukt, dat hangt af van de subtypering, maar het kan wel. Dan hoop je de tijd te krijgen tot het kind drie of vier jaar wordt. Bij de groep kinderen onder de drie jaar, de infants, zien we de laatste jaren heel specifieke typeringen van de tumor die we lichter kunnen behandelen en die nooit bestraald hoeven te worden, zelfs niet als ze uitgezaaid zijn.

Hoe vaak komt een medulloblastoom voor?

In Nederland bij ongeveer vijftien tot twintig kinderen per jaar. Er zijn verschillende subgroepen, je moet dus nadenken over de beste individuele aanpak. Het ontstaat meestal op jonge leeftijd, soms in de puberteit en heel soms tijdens de volwassenheid.

Wanneer komen MEK-inhibitors beschikbaar?

We zijn nu in de fase dat de eerste onderzoeken zijn afgerond. MEK-inhibitors zijn nog niet algemeen beschikbaar, het voorschrijven is dus een uitzondering, maar we mogen ze komend jaar in een fase 3-studie gaan gebruiken (in een fase 3-studie wordt een medicament voor grotere groepen patiënten gebruikt en vergeleken met de resultaten bij patiënten die een standaardbehandeling hebben gekregen). Daar ben ik heel blij mee.

Wat zijn de langetermijneffecten van chemotherapie?

Bij veel hersentumoren is sprake van een combinatie van factoren – de tumor zelf, de operatie, chemotherapie en soms bestraling – die late effecten kan geven. Heb je het over chemotherapie alleen, dan werkt een middel dat veel wordt gegeven, vincristine, vaak op de uiteinden van je zenuwen. Daar kun je pijnklachten van krijgen in je benen of in je kaken. Je kunt motorische klachten krijgen, bij het lopen omdat de zenuwen die de voetheffers innerveren zijn aangedaan, of bij het schrijven. Ook kun je gevoelsstoornissen, zoals tintelingen in handen of benen ontwikkelen. In de loop van de jaren kunnen de klachten minder worden. Het hangt af van hoe gevoelig je ervoor bent. Ontspannen schrijven blijft voor sommigen moeilijk. Het middel cisplatine geeft kans op gehoorproblemen. Dat blijven we controleren met gehoortesten. Een ander laat effect van chemotherapie is verminderde vruchtbaarheid. Vrouwen hebben dan niet genoeg ei-rijping om zwanger te kunnen worden. De zwangerschappen die wel ontstaan, zijn in de regel gezond. Er zijn niet meer kinderen met aangeboren afwijkingen of kans op kanker. Vrouwen komen ook eerder in de overgang. Jongens kunnen verminderd vruchtbaar zijn omdat zij minder of mindere beweeglijke zaadcellen hebben. We weten inmiddels van een aantal chemomiddelen de doseringsgrenzen, waardoor we beter de effecten van deze middelen op de vruchtbaarheid bij jongens kunnen bepalen. Screening op late effecten en het geven van adviezen gaan vijf jaar na het einde van de therapie via de LATER-polikliniek.

Ook bij kinderen die nog niet geslachtsrijp zijn, kan de vruchtbaarheid aangetast zijn?

Ja, dat klopt. Bij jongere kinderen die nog geen zaad produceren, bewaren we een klein stukje weefsel van de zaadbal om te kijken of daar later vruchtbare zaadcellen uit gehaald kunnen worden. Dat is wetenschappelijk onderzoek, daar hebben al meer dan zestig jongens aan meegedaan, maar we weten nog niet of dat tot gezonde zwangerschappen gaat leiden.

Kan dat bij meisjes ook?

Een stukje eierstok bewaren gebeurt wel, maar dat is een grotere ingreep. Het is nog niet gebruikelijk en er moet voldoende tijd zijn om de behandeling uit te stellen om die procedure te kunnen uitvoeren.

Zijn er nog meer bijwerkingen van de verschillende chemomiddelen?

Sommige kinderen hebben leer- en concentratiestoornissen, ook zonder bestraling kan dat een rol spelen. Als kinderen op zeer jonge leeftijd langdurig chemotherapie kregen, kunnen gebitsontwikkelingsstoornissen optreden. Verschillende effecten van diverse vormen van chemotherapie kunnen een rol spelen. Aan het eind van de behandeling bereken je de einddosering van de diverse cytostatica, je telt op welke middelen en doses het kind gehad heeft. Als het volwassen is, kun je zien wat het gehad heeft aan medicatie en dan weet je wat je moet controleren. Die informatie wordt steeds gedifferentieerder.

Zijn er ook hersentumoren die op dit moment niet te behandelen zijn?

Dan denk ik aan het ponsglioom. Een hooggradige tumor in de hersenstam. De kinderen komen binnen met veel klachten; hoofdpijn, misselijkheid, scheef gezichtje, niet goed kunnen lopen. Op de MRI is te zien dat de hersenstam echt veranderd is, met tumorweefsel dat er als het ware doorheen groeit. Er is nog geen kans op overleven. Met bestraling kan het tijdelijk tot rust komen. Er wordt wereldwijd veel onderzoek gedaan of met chemotherapie, of met andere vormen van therapie, een betere overleving kan worden bereikt, maar op dit moment kunnen we de ziekte niet genezen.

Wat gebeurt er als je in het ziekenhuis komt met een hersentumor?

Eerst gaan we aantal dingen uitzoeken. We maken een MRI om te kijken om wat voor soort tumor het gaat en waar de tumor precies zit. We onderscheiden tien grote groepen die we verdelen in hoog- en laaggradig. Binnen die groepen zijn er vervolgens allemaal subgroepen. Uiteindelijk wil je weten met welke subgroep je precies te maken hebt. Dat kan soms ook met bloedonderzoek, want sommige tumoren produceren tumormarkers. Als je die kunt vinden, dan heb je een diagnose zonder dat je een biopt hoeft te doen. Bijvoorbeeld bij kiemceltumoren kun je vaak direct met chemotherapie beginnen. De tumor reageert daar in de regel heel goed op. Naast een MRI en bloedonderzoek en eventueel ruggenmergonderzoek, wordt bij een deel van de kinderen ook genetisch onderzoek gedaan, want sommige kinderen hebben een genetische aandoening, en dat zegt ook iets over de tumor. Daarna kijk je wat voor aanvullend onderzoek nodig is. Moet de oogarts meekijken, dan bepaalt dat ook wat we gaan doen. Als de visus bedreigd is, grijp je eerder in dan wanneer de visus normaal is.

Hoe lang duurt het voordat je een diagnose hebt, weet welk soort hersentumor het is?

We weten het officieel pas op het moment dat de neuropatholoog een stukje weefsel krijgt van de neurochirurg en dat onder de microscoop kan bekijken. Dan kan het soms nog weken duren voor er een definitieve uitslag is, omdat sommige laboratoriumtesten tijd kosten. Dus soms heb je meer tijd nodig, maar goed uitzoeken is noodzakelijk. Geduld moet je wel hebben, maar wat heel hoopgevend is, is dat we kinderen met hersentumoren steeds meer kansen te bieden hebben.