Wij doen zeer specialistische diagnostiek

Welke aandoeningen worden behandeld in jullie kliniek?

Wij zijn een specialistisch centrum voor benigne hematologie, trombose en hemostase. Vroeger behandelden we alleen hemofilie, maar nu ook alle zeldzame hematologische aandoeningen die geen kanker zijn. Aangeboren of verworven ziekten waardoor je te veel bloedt. Plus erfelijke rode bloedcelafwijkingen. We doen ook veel aan onderzoek.

Wat voor onderzoek?

Ongeveer vijftien jaar geleden zagen we patiënten met een afwijking in de bloedplaatjes die we niet kenden. Er bestonden nog weinig testen en tools om dat verder uit te zoeken. We zijn toen nieuwe testen gaan ontwikkelen en tien jaar geleden zijn we gestart met een grote landelijke studie, de TiN-studie (Trombocytopathie in Nederland) waar alle expertisecentra in Nederland aan meededen. Die centra hebben toen patiënten naar ons verwezen om eenmalig een groot aantal testen te laten doen; routinetesten, experimentele testen, nieuwe testen, DNA-testen. We keken o.a. naar wat de meerwaarde van al die nieuwe testen was om een diagnose te kunnen stellen. Die bleek er wel degelijk te zijn. Bij een aantal patiënten konden we een diagnose stellen die we anders nooit hadden gevonden. Een diagnose die ook echt het leven van iemand kan veranderen. Ondertussen is dat routine in de diagnostiek geworden. We hebben er heel veel van geleerd.

Hoe komen de patiënten bij jullie terecht?

Veel patiënten worden vanuit andere ziekenhuizen naar ons doorverwezen om te kijken of er iets over het hoofd gezien wordt en/of met de vraag of we mee kunnen kijken. In die ziekenhuizen kunnen ze alleen de routinetesten doen, maar wij hebben een speciale test die alleen maar hier gedaan wordt. We kijken of we iets kunnen vinden, en zo niet, dan gaat de patiënt altijd weer terug naar de verwijzer.

Jullie hebben dus een belangrijke rol in het diagnostisch proces?

Dat klopt. Over de jaren heen hebben we met de TiN-studie veel patiënten kunnen diagnosticeren. Zo hebben we patiënten ontdekt met aandoeningen die nog niet eerder waren opgemerkt, zoals de storage pool disease, een aandoening van de granulae (korrels) in de bloedplaatjes waardoor er een tekort is aan signaalstoffen die nodig zijn voor de bloedstelping. We hebben inmiddels vijftig mensen met deze aandoening in kaart gebracht. Ook hebben we zestien patiënten met de ziekte van Glanzmann gediagnosticeerd, terwijl deze aandoening slechts bij één op de miljoen mensen voorkomt.

Was dat ook het doel van de TiN-studie?

Een belangrijk doel van die TiN-studie was de diagnostiek van onbegrepen bloedplaatjesaandoeningen te verbeteren. Een ander doel was het beter in kaart brengen van al bekende afwijkingen. Omdat wij nu een groep van zestien Glanzmann-patiënten hebben, zijn we in contact gekomen met een bedrijf dat een nieuw medicijn aan het ontwikkelen is voor deze patiënten. Dat doen we samen met dat bedrijf en volgend jaar begint de fase 1-studie. Dat is een mooi voorbeeld van de spin-off van deze TiN-studie.

Nog meer zeldzame aandoeningen ontdekt?

Wij hebben in ons centrum bij een aantal patiënten ook het syndroom van Bernard-Soulier vastgesteld. Deze aandoening komt bij één op de miljoen mensen voor. De diagnose wordt vaak pas op latere leeftijd gesteld omdat die mensen een heel laag bloedplaatjesaantal hebben. Alle standaardtesten werken niet als het bloedplaatjesaantal onder de negentig is. Bernard-Soulier-patiënten hebben vaak een bloedplaatjesaantal van twintig of dertig. Ik heb een aantal keer meegemaakt dat deze patiënten elders werden behandeld voor ITP , maar het geven van prednison of het verwijderen van de milt had allemaal geen effect. En toen kwam uit ons onderzoek dat ze de ziekte van Bernard-Soulier hadden en geen ITP .

Wat is het verschil tussen een congenitale trombocytopenie (CTP) en een trombocytopathie?

Als je te weinig bloedplaatjes hebt, heb je trombocytopenie. Als je er genoeg hebt en ze doen het niet, is er sprake van een trombocytopathie, en dan is er nog een groep met een overlap. Dus je hebt drie groepen. Ik kijk altijd eerst naar de bloedplaatjesaantallen. Daarna gaan we functietesten doen. Bij een patiënt met een normaal bloedplaatjesaantal maar met een verhoogde bloedingsneiging doen we een bloedplaatjesfunctietest om te kijken of de bloedplaatjes wel goed werken. Iemand met een trombocytopenie komt met de vraag hoe hij aan het lage bloedplaatjesaantal komt? Sommige patiënten met trombocytopenie hebben dus ook nog eens een trombocytopathie. Juist in die laatste groep met een trombocytopenie is het DNA heel erg familiair bepaald.

Zijn de klachten van iemand met trombocytopathie anders op kinderleeftijd dan op volwassen leeftijd?

Ja en nee. Beide groepen hebben klachten als huidbloedingen, bloeduitstortingen, bloedneuzen, bloedingen in de slijmvliezen (mucocutane bloedingen). Maar bij jonge vrouwen die gaan menstrueren zien we heel veel menstruatieproblemen. Op kinderleeftijd zie je dat niet en jongens hebben daar ook geen last van.

Komen die jonge vrouwen zelf met klachten over de maandelijkse bloedingen?

Absoluut niet. Bijna allemaal zeggen ze dat het erbij hoort, ze weten ook niet beter. Het is vaak erfelijk. Hun moeder had het ook zo erg. Dan denk je al gauw dat het zo hoort. We werken er hard aan om dat te verbeteren. We zijn een app aan het bouwen waarbij je met pictogrammen kunt aangeven hoeveel bloedingen je hebt. Je kunt ook aangeven hoe snel het maandverband of de tampon vol zit en hoeveel je er per dag moet gebruiken. Dan kun je een score maken en weet je of je binnen de norm valt. Onze verpleegkundige heeft ook een speciaal rode doos-spreekuur voor jonge vrouwen met menstruatieproblemen. Daar staat letterlijk een rode doos met alles wat een vrouw nodig heeft om menstruatieproblemen op te vangen. Voor jonge meiden is het heel belangrijk om het bespreekbaar te maken. Ook moeten ze weten wat er tegen te doen is, want dit onderwerp is nog steeds een taboe.

Waar zouden patiënten met een zeldzame bloedplaatjesaandoening het beste behandeld kunnen worden?

We zijn een groot voorstander van concentratie van zorg rondom zeldzame aandoeningen, om de simpele reden dat als je iets vaker doet, je de behandeling ook beter kunt doen. Voor sommige aandoeningen kan dat prima in de algemene praktijk, voor andere aandoeningen zeggen we dat je hiervoor het beste onder controle kunt zijn bij een expertisecentrum.

Kun je een voorbeeld geven?

Patiënten met het syndroom van Bernard Soulier, de ziekte van Glanzmann en storage pool disease zijn de drie grote categorieën die wij liever zouden behandelen in een hemofiliebehandelcentrum (HBC) dat ook gespecialiseerd is in bloedplaatjesaandoeningen.

Is er een protocol als iemand met een trombocytopathie geopereerd moet worden?

Als het goed is, is dat afgesproken met de patiënt. Iemand met een trombocytopathie moet een behandelplan hebben en dat ook thuis hebben. Daar staat in wie het aanspreekpunt van de patiënt is, wie de patiënt moet bellen enz. enz. De hemofiliebehandelcentra in Nederland doen dat ook voor alle hemofiliepatiënten. Zij maken een behandelplan en daarop staat wat je moet doen in verschillende situaties. Deze HBC zijn dag en nacht bereikbaar. Dat is ook nog een extra reden waarom patiënten met een bloedplaatjesaandoening het beste in zo’n expertisecentrum behandeld kunnen worden.

Welke maatregelen worden er genomen tijdens een operatie?

Dat hangt heel erg af van het bloedingsrisico van de operatie. Soms hoef je helemaal niets te doen. Je kunt tabletten tranexaminezuur geven, die werken goed bij slijmvliesingrepen. Je kunt DDAVP geven, dat het bloedingsrisico tijdelijk vermindert. Of je kunt bloedplaatjes geven. Gewone bloedplaatjes of bloedplaatjes die helemaal gematcht zijn met jouw type bloedgroep. Hoe erger de bloedplaatjesafwijking van de patiënt is, hoe strenger we zijn in de selectie van de bloedplaatjes die je gaat krijgen.

Wat doe je als je weet dat een ingreep veel bloed vraagt?

Meestal geven we dan een trombocytentransfusie. Maar bij de ziekte van Glanzmann of het syndroom van Bernard-Soulier maak je vaak antistoffen tegen bloedplaatjes aan en daar proberen we transfusies zo veel mogelijk te vermijden. Dan geven we NovoSeven. Bij sommige operaties wil je geen enkel risico op bloedingen, bijvoorbeeld hersenoperaties of operaties in het oog. Dan moet je bloedplaatjes geven. Maar een patiënt die antistoffen aanmaakt kun je geen bloedplaatjes geven. Dan moet je heel goed kijken hoe zinvol een operatie is. Welk risico willen de patiënt en de arts dan nemen.

Geeft een trombocytopathie ook een verhoogde kans op bloedkanker?

Dat is alleen het geval bij sommige heel zeldzame aangeboren bloedplaatjesafwijkingen. Er zijn maar een of twee erfelijke trombocytopenieën bekend die meer kans geven op leukemie in de toekomst. Dat zijn bekende mutaties. Het merendeel van deze patiënten krijgt nooit leukemie, maar ongeveer een derde wel. Wij kunnen helaas niet voorspellen wie het wel en wie het niet krijgt. Wil je dat als patiënt wel weten? Dat moet je heel goed met de patiënt bespreken. Als ze het erfelijke gen hebben kunnen ze het wel aan hun kinderen doorgeven. Je moet dus de patiënt een keuze geven of die wel of niet een DNA-onderzoek wil laten doen.

Wat is de beste aanpak bij gen-onderzoek bij trombocytopathieën?

Ik ben geen voorstander van geïsoleerd DNA-onderzoek doen. Belangrijk is een goede samenwerking tussen de arts, de laboratoriumspecialist met alle functietesten en de klinisch geneticus. Als we een genpanel doen, neem ik eerst een uitgebreide anamnese af, en laat uitgebreid functieonderzoek en uitgebreid DNA-onderzoek doen. Vervolgens ga ik één keer per maand met de klinisch geneticus alle genpanels langs om te kijken wat we hebben gevonden: waar denk ik aan? Waar denkt de laboratoriumspecialist aan en wat vindt de klinisch geneticus? Je móet het wel zo doen, want bij DNA-onderzoek worden alleen maar afwijkingen gerapporteerd waarvan we met 100% zekerheid weten dat die een bloedplaatjesafwijking geven. Twijfelgevallen worden niet gemeld. Het hele proces van afstemming tussen de drie deskundigen is cruciaal. Ik kan bijvoorbeeld vragen of ze nog een keer naar een bepaald gen willen kijken, want ik heb toch sterk het gevoel dat we het daar moeten zoeken. Dan wordt er nog grondiger gekeken. En soms vind je na goed zoeken toch wel afwijkingen die we anders over het hoofd zien. Zo vinden we veel nieuwe varianten.

Veroorzaken deze varianten altijd een bloedplaatjesafwijking?

Een variant is een afwijking in een aminozuur (bouwsteen voor een nucleotide) of een DNA-sequentie (de volgorde van de nucleotiden waaruit het DNA is opgebouwd). Iedereen heeft wel duizend varianten en toch word je er niet ziek van. Je moet dus aantonen dat een variant een aandoening veroorzaakt. Dat kun je in vijf categorieën weergeven. De eerste categorie is: niets aan de hand, goedaardig. Dat loopt door naar categorie vijf: 100% zeker ziekteveroorzakend. Maar er is dus een middengroep, nummer drie, waarvan we het niet weten. Dat noemen we VUS (variant of unknown significance); we hebben niet het bewijs dat deze variant ziekte veroorzakend is. Dat kom je heel veel tegen. De enige manier om daarachter te komen is familieonderzoek doen. Dan kijken we bij de ouders, broers, zussen en kinderen of die ook die variant en een bloedplaatjesafwijking hebben. Dat is heel arbeidsintensief werk.

Vraagt dat ook weer afstemming met de patiënten of ze het willen weten of niet?

Zeer zeker. VUS’sen worden namelijk niet gerapporteerd. In een normaal DNA-onderzoek krijg je alleen het rapport van categorie vier en vijf, maar niet van categorie drie. Terwijl we weten dat er heel veel ziekten zijn die we nog niet kennen en die allemaal in categorie drie zitten omdat we de betekenis ervan nog niet weten. Soms kun je wel zien dat een variant zo afwijkend dat die wel een ziekte móet veroorzaken. Alleen is het nooit beschreven dus blijft het in categorie drie, totdat je er zelf over publiceert en dan wordt het vijf.

Zien jullie ook trombocytopathieën die onderdeel zijn van een syndroom?

Dat is een van de belangrijke redenen waarom ik bij sommige vormen van trombocytopenie een DNA-onderzoek adviseer, omdat er bepaalde syndromen zijn waar je mee aan de slag kan gaan. Bijvoorbeeld een MYH9-afwijking. Dat zijn patiënten met mild verlaagde bloedplaatjes die weinig bloeden. Maar als je die afwijking hebt, heb je meer kans op vroege staar, vroege gehoorschade en vroege nierschade. Als je in een vroeg stadium screent kun je schade op latere termijn hopelijk beperken. Genetische counseling is cruciaal. Patiënten vinden het ontzettend waardevol om te weten wat er aan de hand is, ook al is er geen behandeling voor een specifieke aandoening. Alleen maar DNA-onderzoek doen als je er iets aan kunt veranderen, is de afgelopen jaren echt achterhaald.

Is het zinvol patiënten met een chronische of persisterende ITP ook DNA-onderzoek aan te bieden?

Alleen als ze therapieresistent (refractair) zijn. Bij een patiënt met chronische ITP die het heel goed doet, doe ik dat niet. Maar bij patiënten die niet op behandeling reageren ga ik dat wel onderzoeken. Onze nieuwe testen zijn bruikbaar bij bloedplaatjesaantallen tot onder de tien. Zo kun je soms een syndroom van Bernard-Soulier of iets anders diagnosticeren.

Waar moet een zwangere patiënte met een trombocytopathie bevallen?

Altijd in een expertisecentrum. Met de aanstaande ouders hebben we daar al gesprekken over, bij voorkeur lang voordat de vrouw zwanger wil worden. Omdat je heel goed moet counselen wat er wel en niet mogelijk is, wat de risico’s zijn tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de bevalling. De bevalling zelf is het grootste risico. In gespecialiseerde centra heb je een speciaal gecombineerd spreekuur met een gynaecoloog, verloskunde en hematoloog. De patiënte wordt gevolgd met een strak behandelplan waarin ze al in de twintigste week weet wat er gaat gebeuren als ze straks gaat bevallen. Heel veel voorbereidingen en heel veel gesprekken gaan dus aan een zwangerschap en bevalling vooraf.

Tref je nog maatregelen voor het kind als het om een erfelijke trombocytopenie gaat?

De meest ernstige bloedplaatjesafwijkingen zoals de ziekte van Glanzmann of het syndroom van Bernard Soulier zijn homozygote aandoeningen, het kind wordt dan hooguit drager. De meest ernstige trombocytopathieën zijn dus voor het kind niet zo erg. De milde trombocytopathieën zijn vaak autosomaal-dominant en dat betekent dat er 50% kans is dat het kind het ook krijgt. Maar omdat die aandoeningen mild zijn treffen we alleen maatregelen zoals geen traumatische bevalling, geen vacuüm of geen tangverlossing. Bij deze kinderen hoef je niet meteen vanaf dag één na de geboorte bloed te prikken, dat kan ook als ze wat ouder zijn.

Hoe staat het met de bekendheid van trombocytopathieën in Nederland?

De afgelopen jaren is dat wel veel beter geworden. Toen we begonnen met de TiN-studie hebben we er ook veel publiciteit aan gegeven. We zijn op veel nationale congressen geweest voor hematologen en internisten. Ook op het NVK-congres (Nederlandse Vereniging voor Kinderartsen) hebben we vaak over de ontwikkelingen en onze mogelijkheden verteld. We hebben veel gepubliceerd in de nationale en internationale vakbladen. De afgelopen jaren verwijzen de hematologen in de algemene praktijk sneller naar een expertisecentrum als ze er niet uitkomen. Die loop is er wel ondertussen.

Er is dus een verandering ten opzichte van 10-15 jaar geleden?

Die verandering is er wel. Het zal nog niet optimaal zijn, dat geef ik toe. Met name voor ITP niet. Maar daar hebben we een heel goede patiëntenvereniging voor. Heel veel patiënten gaan toch zoeken op internet en dan komen ze al heel snel bij de ITP -patiëntenvereniging, daar vinden ze heel veel informatie.

Hoe zit dat voor de zeldzame trombocytopathie?

Dan kom je uit bij de NVHP (de Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Patiënten). De trombocytopathie is een onderdeel daarvan. We zijn nu bezig met het schrijven van een richtlijn voor congenitale trombocytopenie/trombocytopathie. Dat doen we samen met vijf andere centra/hematologen in Nederland zodat er een nationale richtlijn voor diagnostiek en behandeling komt. Het probleem van trombocytopathie is dat er nagenoeg geen onderzoek naar is gedaan. Er bestaan geen gerandomiseerde trials (onderzoek waarbij de deelnemers willekeurig worden ingedeeld) die onderzoeken hoeveel bloedplaatjestransfusies je moet je geven bij de verschillende aandoeningen. Is het er een, of twee of meer, of ga je liever over op NovoSeven. Je moet het doen met wat er is, casuïstiek en gezond verstand, en daar moet je consensus over krijgen. Het is geen cardiologisch onderzoek waarbij je een studie hebt met 20.000 patiënten waarin je gerandomiseerd de effecten van een medicijn onderzoekt. Dat maakt het zo ingewikkeld.

Zijn er onderwerpen die nog extra aandacht nodig hebben?

Het eerlijke verhaal is dat ondanks al onze tools en technieken een groot deel van de mensen nog steeds niet weet wat ze hebben. Ook in de TiN-studie wisten we dat maar bij de helft van de patiënten. Dat betekent dat er nog een lange weg te gaan is. Er is nog steeds een grote groep patiënten met grote bloedingsneiging bij wie we de diagnose niet kunnen stellen. Die moeten we niet in de kou laten staan. Dus als we niets kunnen vinden, betekent het niet dat een patiënt niets heeft. Ook zij krijgen tips en tricks en een behandelplan, en ze moeten ook begeleid worden.

Is dat niet heel onbevredigend voor de patiënt?

Het wordt pas onbevredigend als je alleen zou zeggen dat ze niks hebben, want dan worden ze angstig. Maar als je zegt: ‘Ik hoor wat je zegt, je hebt veel bloedingen, ik kan het niet vinden, maar ik kan je wel helpen’, dan is dat een ander verhaal. Daar knappen mensen van op. Die boodschap moet je wel meegeven. Mensen willen weten waar ze aan toe zijn.