Met een genpanel onderzoeken we een groot aantal genen in één keer

Wanneer worden patiënten naar jou doorverwezen?

De kinderhematoloog verwijst door als er een duidelijke genetische oorzaak is gevonden voor een trombocytopathie of trombocytopenie. Ik word er dan bij geroepen om uitleg te geven. Wat is er precies gevonden, wat zijn de consequenties voor de familie, hoe zit het met de overerving? Bij jongvolwassenen heb ik het soms al over het krijgen van kinderen. Bij een bepaald ziektebeeld waar iemand te weinig bloedplaatjes heeft en dat duidelijk erfelijk is, kan ik adviseren om bij een zwangerschap van de patiënt zelf, of bij de partner van de patiënt, langs te komen omdat dat consequenties kan hebben bij de bevalling. Meestal worden ze dan gezien door de gynaecoloog of de hematoloog.

Kijk je ook naar de rest van de familie?

We kijken wel vooruit. Zijn er nog broertjes of zusjes die ook onderzocht moeten worden?, of andere familieleden die moeten weten of ze deze aandoening ook hebben? Als het gaat om een duidelijke genetische aanleg, kan ik ook een duidelijke uitleg geven, maar soms worden er veranderingen gevonden in het DNA die niet zo duidelijk zijn. De laboratoriumspecialist geeft aan dat het anders dan anders is, maar kan niet met zekerheid zeggen of die verandering verband houdt met het ziektebeeld van de patiënt. Dus dan moet ik voorzichtig zijn met mijn conclusies. Verder familieonderzoek kan dan duidelijkheid geven of de gevonden verandering ook de fout is die tot het betreffende ziektebeeld leidt.

Welke vormen van overerving zie je het meest bij de trombocytopathieën?

Meestal is dat een dominant erfelijke vorm, maar niet met één specifieke oorzaak. De oorzaken zijn gewoon heel divers omdat ze allemaal zeldzaam zijn. Wel zie ik vaak verschillende mensen uit een familie met een bepaalde aandoening die al generaties lang wordt doorgegeven. En af en toe een recessieve vorm, met mogelijke consequenties voor volgende kinderen in het gezin.

Wat betekent een predispositie (aanleg) voor maligniteiten (kwaadaardige aandoeningen)?

Er zijn trombocytenafwijkingen die worden veroorzaakt door een fout in een bepaald gen. En we weten dat het bij bepaalde genen zo is, dat fouten in dat gen ook leukemie of MDS (een myelodysplastisch syndroom, een voorloper van leukemie) kunnen veroorzaken. Soms weet je dat zeker omdat het een heel duidelijke genetische variant is, maar soms heeft iemand alleen een verhoogde kans. Je moet dan bedenken of het verstandig is om deze persoon daarop te controleren, en hoe vaak dan?

Hoe weet je of iemand deze predispositie heeft?

Als je bij genetisch onderzoek een verandering ziet in een specifiek gen of als er iemand in de familie een trombocytenprobleem en leukemie heeft. Dan moet je hieraan denken. Die samenhang is steeds duidelijker geworden. De hematoloog bepaalt dan hoe de patiënt verder begeleid moet worden.

Wat vertel je de ouders als deze predispositie wordt gevonden?

Als we denken dat het een belangrijk punt is om rekening mee te houden, vertellen we dat aan de ouders. Altijd rekening houdend met het feit dat een van de ouders deze predispositie ook heeft/kan hebben. Aangezien een hematologische maligniteit zoals leukemie met name op volwassen leeftijd ontstaat, kan een ouder ook op controle worden gezet. Het gaat over de langere termijn. Het is in principe niet iets wat je op de kinderleeftijd veel zult zien, maar wat je wel in de gaten wilt houden. We moeten de ouders uitleggen dat het kan gebeuren, maar ze moeten ook niet naar huis gaan met het gevoel dat hun kind doodgaat aan leukemie. Want dat is niet zo. We weten alleen dat het kind er later een grotere kans op heeft. Er is veel tijd nodig om dit bericht te laten bezinken. Het is geen prettige mededeling om te horen, maar iets wat ingepast moet worden in je leven. De hematoloog speelt een belangrijke rol bij het terugvinden van die balans. Hij of zij is ook het belangrijkste aanspreekpunt en degene die de controles doet.

Hoeveel genvarianten zijn er?

Er kunnen enorm veel genen betrokken zijn bij het ontstaan van trombocytopenieën en trombocytopathieën, en ik heb ze nog lang niet allemaal gezien. Het zijn zeldzame aandoeningen, ik zie er maar een paar per jaar, de hematoloog ziet er veel meer. Er zijn heel veel oorzaken, zowel voor de dominant erfelijke als de recessief erfelijke vormen.

Gebruik je bepaalde methodes om al die genen te onderzoeken?

Tegenwoordig hoeven we niet meer gericht opzoek naar een bepaald gen, maar hebben we de mogelijkheid om een groot aantal genen in één keer na te kijken. Dat noemen we een genpanel. We maken dan gewoon gebruik van een pakket genen en daar gaat het laboratorium mee aan de slag. Het is wel belangrijk dat we vermelden wat er met de patiënt aan de hand is, zodat het lab begrijpt wat ze vinden. Zo vermijden we dat wij ons bij een variant met onbekende betekenis moeten afvragen wat we ermee moeten doen. Met een genpanel kunnen we veel meer in kortere tijd onderzoeken. En dan nog duurt het lang, vaak vier tot zes maanden, voordat we de uitslag hebben, maar dan wel van alle genen waarvan we op dit moment weten dat ze erbij betrokken zijn.

Wie vraagt dat genpanel aan?

Meestal is dat de kinderhematoloog. Tenslotte meldt een patiënt met een verhoogde bloedingsneiging zich niet als eerste bij de klinische genetica. Mijn taak is het uitleggen aan mensen wat er is gevonden en om te kijken wie risicodrager is. We kunnen dan testen op DNA-aanleg, maar we kunnen ook iemand verwijzen naar de hematoloog om te kijken hoe het zit met de bloedingsneiging of met de trombocyten. In het geval van een dominante aanleg valt vaak de helft van de familie in theorie al af. Vervolgens moet degene met zo’n aanleg naar de hematoloog. Zo’n DNA-aanleg geeft namelijk vaak een variabel beeld. Je hebt dan wel misschien de aanleg, maar of je er heel veel last van hebt, dat is maar de vraag. Dat is iets waar de hematoloog mee aan de slag moet.

Zijn er ontwikkelingen op het gebied van de diagnostiek?

De mogelijkheden voor diagnostiek zijn enorm toegenomen door de genpanels. Omdat we van meer patiënten de genetische oorzaak kennen, zien we dat er meer verschillen zijn in de ernst van de aandoeningen dan we vroeger dachten. Er kunnen namelijk ook mensen bij zitten die geen of bijna geen symptomen hebben maar wel de erfelijke aanleg hebben. Een predispositie voor maligniteit in combinatie met veel bloedingsproblemen betekent nog niet dat er grotere kans is op leukemie. Dat kan los van elkaar staan. Dat moet je goed uitleggen. Wie houd je onder controle en wie niet? Als iemand uiteindelijk nooit leukemie krijgt, heb je hem of haar levenslang belast met de controles en de spanning, dat is dan wel een groot nadeel. Dat is een afweging die je altijd moet maken. De samenwerking met de kinderhematoloog of de hematoloog voor volwassenen bij zulke complexe vraagstukken is steeds belangrijker aan het worden.

Wat als een van de ouders een trombocytopathie heeft en de vrouw zwanger is?

Als de genetische aanleg van moeder of vader bekend is, is het in het Erasmus MC common practice om aan het eind van de zwangerschap, rond de tweeëndertig weken, een vruchtwaterpunctie aan te bieden. We willen graag van tevoren weten of het kind ook die aandoening heeft. Als dat het geval is, kunnen we kiezen voor een speciale bevalling (een ‘atraumatische’ bevalling). En omgekeerd, als een kind geen stollingsaandoening heeft, kun je bijvoorbeeld wel voor een vacuüm kiezen als dat nodig is. Dat bespaart moeders een heleboel keizersneden. Dus het bespreken en aanbieden van een vruchtwaterpunctie getuigt van goede zorg.

Geeft een vruchtwaterpunctie een verhoogd risico op een miskraam?

In het laatste trimester niet. Er wordt vaak beweerd dat zo’n punctie een kans op een miskraam oplevert, maar kijk je naar de statistieken, dat blijkt de duur van zwangerschappen die een late punctie hebben gehad en zwangerschappen die geen late punctie hebben gehad hetzelfde te zijn. Je kunt op individueel niveau nooit met 100% zekerheid zeggen of na een late punctie de baby alsnog de week erna wordt geboren, maar dat gebeurt ook bij zwangerschappen die geen punctie hebben gehad. In algemene zin is er geen sprake van een verhoogd risico.

Tot wanneer in de zwangerschap kun je zo’n punctie uitvoeren?

We hebben twee weken nodig voor de uitslag. Na vierendertig weken zwangerschap willen we liever geen punctie meer doen vanwege het risico dat je het kind raakt. De hoeveelheid vruchtwater neemt namelijk af naarmate de zwangerschap vordert. Dat is dus niet aan te raden, en al helemaal niet als het kind een stollingsaandoening heeft! Daarom doen we de punctie liefst rond de tweeëndertig weken. Als de moeder een stollingsaandoening heeft, krijgt zij voor de punctie profylaxe (ter voorkoming van bloedingen).

Doe je ook een vruchtwaterpunctie als een ouder aanleg heeft voor congenitale trombocytopenie?

Het gaat erom of een ongeboren kind een verhoogde bloedingsneiging heeft of kan hebben. Of dat een trombocytopathie of trombocytopenie is, maakt niet uit. Een congenitale trombocytopenie verschilt klinisch niet zo heel veel van een trombocytopathie. Als een ouder een genetische aanleg heeft voor trombocytopenie, doen we ook een late punctie om te weten of het kind ook die stollingsaandoening heeft. Als dat het geval is, moet de bevalling ook atraumatisch verlopen.