Combineren van medicijnen komt de behandeling van ITP ten goede

Verschilt ITP bij volwassenen van ITP bij kinderen?

Volwassenen hebben vooral persisterende of chronische ITP . Kinderen hebben meer de acute vorm van ITP die spontaan over kan gaan. Een behandeling bij kinderen is veel minder vaak nodig. Dat is het grote verschil. Waarschijnlijk is het ontstaan van de ziekte en het verloop ervan ook iets anders.

Kun je daar wat meer over zeggen?

Dat is lastig, want we weten het niet zeker. We denken dat ITP bij kinderen meer door virusinfecties wordt uitgelokt. Die hebben bij kinderen meer impact op het immuunsysteem dan bij volwassenen. Bij kinderen leidt het ook veel sneller tot tolerantie waardoor het zich dus niet keert tegen het eigen lichaam. De T-cellen en B-cellen herstellen bij kinderen zo goed dat ze geen last meer hebben van auto-immuniteit, dat zou een verklaring kunnen zijn. Het volwassen immuunsysteem is gerijpt en reageert ook anders. Dat kan de reden zijn dat bij volwassenen de impact van zo’n eerste hit anders is dan bij kinderen.

Wat zijn de voornaamste klachten bij volwassen patiënten met chronische ITP?

De belangrijkste klacht is vermoeidheid, nog niet eens de bloedingsnijging. Die dragen ze chronisch met zich mee. Ook als het bloedplaatjesaantal weer volledig hersteld is, blijven ze heel lang vermoeidheidsklachten houden. Net als de patiënten met andere chronische aandoeningen, zoals reumatoïde artritis. ITP -patiënten hebben dezelfde vermoeidheidsklachten.

Hoelang blijven patienten met chronische ITP onder controle bij de hematoloog?

Dat varieert. Als vroeger de trombopenie voorbij was, werd je uit de controle ontslagen. Nu blijven patiënten langer onder controle. Er is geen directe richtlijn voor. Als iemand in remissie (als de aandoening voorbij lijkt te zijn) is, kan de controle bijvoorbeeld ook via de huisarts. Ik wil mijn patiënten minimaal een keer per jaar terugzien, al was het alleen maar voor de begeleiding van de vermoeidheidsproblematiek. Ik merkte dat dit heel erg op prijs werd gesteld. Ik zou graag samen met verpleegkundigen een ITP -poli opzetten waar mensen vragen kunnen stellen. Een internetsite zoals de Cyberpoli zou daar ook geschikt voor zijn. Mensen blijven vragen hebben over dit soort problemen. Vermoeidheid, werk, inzetbaarheid of concentratieproblemen. We moeten veel meer kijken naar leefstijlinterventies voor deze patiëntengroep.

Hebben jongvolwassenen ook langdurige vermoeidheidsklachten?

Jongvolwassenen uiten deze vermoeidheidsklachten minder snel, maar ik heb een behoorlijk aantal jongvolwassenen onder behandeling die echt gehandicapt zijn in hun werk, school of studie omdat ze het niet zo goed kunnen volhouden als anderen.

Moet je in het beloop van ITP niet beducht zijn op de ontwikkeling van een maligniteit zoals een lymfoom?

Dat is een goede vraag, zeker bij kwaadaardige aandoeningen zoals de ziekte van Hodgkin of het non-hodgkinlymfoom. Bij auto-immuun hemolyse (bloedafbraak) en ITP , met andere woorden auto-immuunziektes met antistoffen tegen bloedcellen gericht, moet je heel goed zoeken naar een onderliggend lymfoom of bloedkanker. Dat kan minuscuul klein zijn en jaren later pas naar boven komen. In dat geval was het secundaire ITP .

Heb je bij ITP dan een grotere kans op het ontstaan van een kwaadaardige aandoening?

Bij ITP is dat niet het geval. Wel is het belangrijk om bij verschijnselen van ITP een onderliggende kwaadaardige ziekte zoals lymfeklierkanker uit te sluiten. De lymfoomcellen zijn er eigenlijk al wel, en door de aanwezigheid van die afwijkende kloon in het T- of B-celrepertoire ontstaat er een ontregeling die de antistoffen tegen trombocyten veroorzaakt. Die ontregeling kan al een voorbode zijn van een uiteindelijk kwaadaardige aandoening. Voor patiënten moet het heel duidelijk zijn dat hun ziektebeeld niet een groter risico oplevert op kwaadaardige aandoeningen. We moeten dus heel goed zoeken naar onderliggende lymfomen, virussen of auto-immuunziektes. SLE en lymfoproliferatieve aandoeningen moeten uitgesloten worden. Daarom pleit ik ook voor een jaarlijkse controle.

Hoeveel patiënten zie je jaarlijks ongeveer?

Rond de vijftig. Het is een zeldzame aandoening. De poli is voornamelijk gevuld met chronische patiënten. Daar moet je veel aandacht aan geven, want hoe chronischer de ITP , hoe complexer de behandeling en hoe meer patiënten niet reageren op de behandeling. Op gegeven moment had ik een tiental patiënten die ik bijna wekelijks aan de lijn had of zag. Er is maar een enkele patiënt die uit de controle wil. De patiëntenvereniging is ook heel erg gebrand op een netwerk van ITP-deskundigen. Zij krijgen namelijk vaak van hun leden te horen dat niet-ITP-deskundigen zeggen dat de behandeling klaar en de ITP over is, en we zien je wel weer als het terugkomt.

Hoe behandel je een jongvolwassen nieuwe patiënt met ITP?

Vanaf achttien jaar is de standaardbehandeling nog steeds het geven van corticosteroïden. Vroeger startten we met prednisolon, nu geven we liever stootkuren met dexamethason. Dat blijft de eerste stap in de behandeling. Daarnaast kunnen spoedbehandelingen nodig zijn die bestaan uit immunoglobulines, eventueel gecombineerd met trombocytentransfusies.

Hoe lang kun je doorgaan met de prednison?

De richtlijn zegt dat prednison niet langer dan zes weken gegeven mag worden. Dexamethason geven we vier dagen lang, 40 mg. Dat is een behoorlijke klap. Jongeren en ook ouderen kunnen daar redelijk van slag door raken. Na die vier dagen geeft je tien dagen geen medicijnen en dan herhaal je eventueel nog een keer zo’n stootkuur. Dan zit je binnen die zes weken. Werkt dat niet, dan gaan we over naar een tweedelijns behandeling. Daarbij kijken we naar twee dingen, je bloedplaatjesrespons en je bloedingsverschijnselen. Iemand met dertig (dat is 30 x 10/l) bloedplaatjes zonder bloedingsneiging heeft in feite geen behandeling nodig. Wel is dit afhankelijk van het leven dat iemand leidt. Als het een jongen of meisje is dat van motorcross houdt, dan probeer je dat aantal wat hoger te krijgen, puur om het risico op een ernstige bloeding zo klein mogelijk te houden, maar het behandeldoel is vrij van bloedingen zijn.

Als de corticosteroïden niet werken, geef je dan een trombocytentransfusie?

In principe alleen in een noodsituatie. Als er veel antistoffen zijn tegen de eigen bloedplaatjes, richten deze zich ook tegen donorbloedplaatjes. Die donortrombocyten overleven dan maar maximaal een uur. Het is dus zeker niet een chronische behandeloptie. Vroeger koos men dan voor een splenectomie (miltverwijdering), maar dat doen we bijna niet meer. Patiënten verzetten zich ook uitermate tegen miltverwijdering. Een gezond orgaan er zomaar uit halen … Dat was de reden dat ik het miltscan-onderzoek geherintroduceerd heb. Hierbij worden bloedplaatjes van de patiënt gelabeld met indium en teruggegeven aan de patiënt. Vervolgens kan met een speciale scan gekeken worden waar ze werden afgebroken, in de milt of in de lever. Als ze zich in de lever ophoopten en daar afgebroken werden, heeft het verwijderen van de milt niet zo veel zin. Dat onderzoek plus de komst van nieuwe medicijnen, de TPO-receptoragonisten, hebben ervoor gezorgd dat splenectomie op de laatste plaats komt als behandeloptie. Als de corticosteroïden niet werken, dan is de volgende stap het middel rituximab, waarmee je de B-cellen die de antistoffen tegen de bloedplaatjes maken uitschakelt. Je kunt ook een TPO-receptoragonist geven, zoals eltrombopag, avatrombopag of romiplostim, die zorgt voor de aanmaak van bloedplaatjes zodat er meer zijn dan er worden afgebroken.

Wat is het verschil tussen rituximab en een TPO-receptoragonist?

Rituximab heeft een langzame responstijd en TPO-receptoragonisten een snelle. Rituximab geef je maar vier keer, een keer per week, en dan ben je klaar met de behandeling. TPO-receptoragonisten moet je vaak langdurig geven. Om de werking optimaal te stimuleren kun je rituximab combineren met dexamethason, dan geef je nog een keer een extra stootkuur. Die TPO-receptoragonist kun je combineren met immunosuppressiva, zoals imuran of CellCept. Die kun je eventueel ook combineren met een lage dosis prednison. In feite stapel je zo de behandeling, wat in de immunologie heel gebruikelijk is maar bij de benigne hematologie nog helemaal niet. Ik ben ervan overtuigd dat zo’n combinatiebehandeling veel beter werkt. Je probeert op meerdere aangrijpingspunten een behandeling in te zetten en je kunt ook veel beter die middelen weer afbouwen, zoals we dat ook in de hemato-oncologie doen.

Hoe lang kun je met die TPO-receptoragonisten doorgaan?

Het is een symptomatische behandeling, je zorgt dat het aantal bloedplaatjes hoog blijft, het onderliggende ziekteproces verandert theoretisch niet. Het kan veilig gebruikt worden, ook al geef je het meer dan tien jaar. We waren eerst bang dat het aanhoudend stimuleren van de aanmaak van bloedplaatjes zou leiden tot beenmergfibrose, maar dat blijkt niet zo te zijn. Die reticulinevezels (bepaald soort vezel in het bindweefsel) vormen zich namelijk ook bij onbehandelde ITP-patiënten. Als zich dat overmatig voordoet en je bouwt de behandeling af, dan herstelt zich dat.

Kan het langdurig geven van TPO-receptoragonisten (TPO-RA) ook de patiënt genezen?

Als je de bloedplaatjesaanmaak langdurig stimuleert, laat je langdurig een antigeenpresentatie plaatsvinden en zie je op den duur bij 30-40% van de patiënten immunomodulatie optreden, dan stopt het auto-immuunproces en kun je de medicijnen gaan afbouwen en zelfs stoppen. Daar richt mijn onderzoek zich ook op.

Wat gebeurt er eigenlijk met zo’n antigeenpresentatie?

Met TPO-RA zorg je in feite ervoor dat er voortdurend een hoog aantal trombocyten in de bloedsomloop is die continu aan het immuunapparaat aangeboden worden en vervolgens door je eigen antistoffen worden afgebroken. Doordat er steeds weer nieuwe trombocyten worden aangemaakt krijgt het lichaam er als het ware genoeg van om steeds maar weer bloedplaatjes te moeten afbreken en dooft de immuunrespons uit. Dit proces wordt immunomodulatie genoemd. Dat is natuurlijk een versimpelde voorstelling van zaken, maar is wel een goed model voor verder onderzoek. Wij willen weten hoe deze immuunmodulatie in zijn werk gaat, waardoor in feite de ITP uitdooft en de patiënt genezen lijkt. In ieder geval lijkt dit te lukken bij ongeveer 30% tot 40% van de patiënten. Daarnaast zouden we het liefst willen voorspellen welke patiënten wel of niet positief gaan reageren op het afbouwen van de medicatie, dat er uiteindelijk een medicatievrije remissie bereikt wordt. Dat hopen we in het komende jaar bij Sanquin boven water te krijgen.

Wat geef je een jongvolwassene met chronische ITP bij een acute crisis zoals een val op het hoofd?

Dan geef je immunoglobuline en trombocytentransfusies. Een uur na de transfusie moet je een check doen om de opbrengst van de bloedplaatjes te bekijken. Soms blijken trombocytentransfusies ook bij chronische ITP effectief, 20% van de ITP-patiënten heeft geen antistoffen tegen de bloedplaatjes. Het kan dat er een groep patiënten is die op een heel andere manier hun plaatjes afbreken en die je wel degelijk chronische transfusies zou kunnen geven. Maar dat is nog een aanname, de gulden regel is nu nog dat bloedplaatjestransfusies bij chronische ITP-patienten meestal geen effect hebben maar in acute situaties wel gebruikt kunnen worden.

Hoe zit het met de leefstijladviezen bij volwassen patienten?

Die zijn hetzelfde als bij kinderen. Wat moet je doen als je naar de tandarts gaat, wat zijn veilige en niet veilige bloedplaatjesaantallen, welke sporten zijn verstandig en welke niet? Er was discussie over vaccinaties; is dat een risico of niet? We denken van niet, maar een aantal patiënten kan toch een behoorlijke dip in hun bloedplaatjesaantal krijgen. Dus controleer dat even na een COVID-vaccinatie. Bij volwassenen denk ik ook aan leefstijladvies vanuit het idee dat chronische ITP een inflammatoire ziekte is die met de verkeerde soorten voeding of alcoholgebruik bijvoorbeeld onderhouden wordt. Het is heel interessant om te onderzoeken of dat een invloed zou kunnen hebben op de chronische vorm van de ziekte.

Een beenmergtransplantatie, is dat een mogelijkheid?

Dat is wel degelijk een uitweg. In het verleden zijn wel autologe (eigen stamcellen) stamceltransplantaties gedaan, zoals bij MS. Waarbij ook het idee is dat je een reset geeft van je immuun-thermostaat. Het lastige is dat zo’n transplantatie vaak in een eindstadium van de ziekte bij zeer sterk refractaire (therapieresistente) patiënten is gedaan. Dat kan succesvol zijn, maar de behandeling is zo zwaar dat de complicaties vaak erger zijn dan de klachten zelf. Misschien is het zinvol bij een heel kleine groep patiënten. Allogene (stamcellen van een donor) stamceltransplantatie zou natuurlijk ook kunnen, dan breng je gewoon nieuw beenmerg in, waarbij je dan hoopt dat er geen antistoffen meer tegen de bloedplaatjes aangemaakt worden. Dat is in de wereld maar mondjesmaat gedaan en dat is nog veel zwaarder, met een mortaliteit die kan oplopen tot 25%, dus dat ga je niet zomaar doen.

Zijn er nog nieuwe behandelingen op komst?

De miltverwijdering is helemaal uit, de topbehandelaars in de medische wereld zeggen dat ze al 25 jaar lang geen splenectomie meer gedaan hebben gedaan, dat is wel echt uit het behandelschema verdwenen. Wat echt nieuw is, is het combineren van middelen, misschien zelfs als eerstelijnsbehandeling, dat zit er aan te komen. Een combinatie van dexamethason met CellCept lijkt als eerstelijnsbehandeling effectiever te zijn dan corticosteroïden alleen.