Ik ben voor screening van zwangere vrouwen op hemoglobinopathieën.

Wat doe je precies?

Ik doe de algemene hematologie, met als aandachtsgebied de erfelijke anemie, voor kinderen en volwassenen. Daarnaast werk ik bij de bloedbank Sanquin als transfusiespecialist. Daar houd ik me vooral met onderzoek bezig en adviseren van medisch specialisten op het gebied van bloedtransfusies.

Wat is het verschil tussen sikkelcelanemie en thalassemie?

Thalassemie is een aandoening die zich kenmerkt door de anemie en de gevolgen daarvan op de groei en de ontwikkeling. Dat is met bloedtransfusies te verbeteren. Zonder die transfusies zouden de kinderen zich slecht ontwikkelen en slecht groeien. Bij sikkelcelanemie zijn er heel veel andere acutere complicaties (pijncomplicaties, orgaancomplicaties) die met transfusies zeker niet altijd op te lossen zijn. Thalassemie is dus een transfusie afhankelijke ziekte, terwijl sikkelcelanemie een chronische aandoening is die zeker niet altijd met transfusies op te lossen is.

Welke vormen van thalassemie bestaan er?

Om dat goed uit te leggen moeten we naar het hemoglobine kijken. Er zijn twee soorten globineketens; alfa ketens en bèta ketens. Die heb je allebei dubbel zodat je een soort tetrameer (verbindingen met vier delen) krijgt van twee alfa en twee bèta ketens. Hiernaast zijn er nog gamma ketens die alleen actief zijn in de foetale fase van een kind en worden uitgeschakeld als het kind geboren wordt. En dan bestaan er nog embryonale genen. Van al deze genen zijn er deleties (mutatie of verandering waarbij een stuk van het genetische materiaal verloren gaat) beschreven. Dus als gevolg van de mutaties in deze genen ontstaan dan verschillende vormen van thalassemie.
Er zijn mutaties die leiden tot het minder maken van alfa globine en er zijn mutaties die leiden tot het minder maken van bèta globine. Voor de patiëntenzorg zijn vooral de alfa thalassemie en de bèta thalassemie belangrijk.

Hoe zit dat precies met alfa en bèta thalassemie?

Er zijn verschillende vormen van alfa thalassemie, van heel mild tot heel ernstig. In Nederland zien we vooral de milde vorm die eigenlijk niet veel klinische consequenties heeft. De ernstige vorm, waarbij je drie van de vier alfa genen mist, komt hier beperkt voor. Dat zijn de zogenaamde HBH ziekten. Die vorm noemen we ook wel een intermediaire thalassemie waarbij de patiënt incidenteel transfusies nodig heeft.
Bèta thalassemie kent ook verschillende vormen. Bijvoorbeeld bèta 0 thalassemie, waarbij het bèta globine geheel afwezig is. Patiënten met deze vorm hebben thalassemie major en zijn afhankelijk van de bloedbank. Er zijn ook bèta + vormen, waarbij het bèta gen toch nog een beetje bèta hemoglobine maakt, dus ook hier bestaan verschillende variaties.
Hiernaast kunnen patiënten nog foetale globines hebben. Er zijn patiënten die hun foetale genen actiever kunnen houden dan andere patiënten. Die hebben minder last van de thalassemie, als het ware een soort hydrea effect. Dat is genetisch bepaald.
Ik heb wel thalassemie major patiënten die zich eigenlijk meer als een intermediair gedragen omdat zij hun foetale genen actiever kunnen houden en dus foetale hemoglobine aanmaken.
De basis van thalassemieen is gelegen in een discrepantie in de hoeveelheid alfa en bèta ketens. Als je bèta thalassemie hebt, heb je een overschot aan alfa ketens ten opzichte van bèta ketens. Bij het maken van erytrocyten in het beenmerg, krijg je alfa 4 hemoglobine. Dat is een heel instabiel hemoglobine dat ervoor zorgt dat al in het beenmerg de rode bloedcellen (erytrocyten) kapotgaan. Andersom geldt dat natuurlijk ook; als je alfa thalassemie hebt, heb je een overschot aan bèta ketens en dus bèta 4 hemoglobine. Deze discrepantie bepaalt dus de ernst van de thalassemie. Daarmee verklaar je dus ook waarom de ene patiënt een ergere vorm van thalassemie heeft dan de andere.
Dat vraagt ook om goede diagnostiek. Bij iedere patiënt, iedere drager, moet je adequaat DNA diagnostiek verrichten om goed vast te stellen om welke thalassemie het gaat. We raden het iedereen aan, het heeft belangrijke consequenties voor het nageslacht.

Kan bij thalassemie ook een crisis worden opgewekt (zoals bij sikkelcelanemie) door externe factoren als koude of stress?

Nee, bij thalassemie is er echt sprake van een genetisch defect. Het is goed voor te stellen dat bij een bepaalde mate van bloedarmoede, bij inspanning, problemen ontstaan. Meer dan wanneer je stil zit. Maar dat is bij thalassemie minder uitgesproken dan bij de sikkelcelziekte. Aan de andere kant is het raar genoeg ook zo dat genoeg sikkelcelpatiënten met een laag Hb die fysieke inspanningen juist prima verdragen, terwijl dat bij thalassemiepatiënten vaker tot problemen leidt. Het is dus niet helemaal te vergelijken.

Is er iets te zeggen over de groep patiënten met thalassemie?

Zo’n 99,9% is niet van Kaukasische (blanke) afkomst. Het zijn hoofdzakelijk Afrikaanse, negroïde, mediterrane of Aziatische mensen. We denken dat het te maken heeft met het (vroeger) voorkomen van malaria in deze streken. Dat geldt zowel voor thalassemie als voor sikkelcelanemie. In sommige streken komt het ene meer voor dan het andere en andersom. In Azië komt thalassemie meer voor dan sikkelcelziekte en in Afrika komt weer meer sikkelcelziekte voor dan thalassemie. Beide aandoeningen zijn in die zin wel verwant aan elkaar.

Hoe ziet de patiëntengroep in het Haga eruit?

Dat zijn bijna allemaal negroïde mensen. En wat Noord-Afrikaanse mensen.

Thalassemie is een bloedtransfusie afhankelijke ziekte. Zijn bloedtransfusies vrij van complicaties?

In de westerse wereld zijn bloedtransfusies redelijk veilig, maar er zijn wel complicaties. Bijvoorbeeld het vormen van antistoffen tegen rode bloedcellen van donoren. Door adequaat te zoeken welke bloedgroepen nodig zijn kunnen we dit voorkomen daar zijn we tamelijk goed in. Er is ook een risico op infectieoverdracht, maar die kans is in Nederland wel heel klein en eigenlijk verwaarloosbaar. Een ander probleem is ijzer; als je vaak transfusies krijgt, krijg je ijzerstapeling.
Ook de toedieningsroute bij jonge kinderen en jong volwassenen is een belangrijk probleem. Zeker bij de hele kleintjes die je ieder vier weken een transfusie zou willen geven is het soms een drama om een goed vat te vinden om bloed toe te dienen. Bij thalassemie patiënten is dat wel nodig.

Hoe lossen jullie dat op?

Je kunt het perifere infuus (flexibel kunststof naaldje) proberen te prikken. Soms heb je daar een anesthesist voor nodig, maar vaak zijn kinderartsen daar ook wel bedreven in. Mocht dat niet lukken dan zijn er grotere en diepere lijnsystemen die je kunt inbrengen die ook langer kunnen blijven zitten. Nadeel is dat kinderen dan wel een vreemd ding uit zich hebben steken, dat het leven niet makkelijker maakt. Met risico op infectie en alle gevolgen van dien. Maar het kan soms een uitkomst zijn.

Houden ze daar het hele leven last van?

Ja, maar als kinderen groeien, groeien ook de vaten mee en wordt de toegang gemakkelijker. Als je klein bent en je kunt geen infuus ingebracht krijgen, betekent dat niet dat je je hele leven lang afhankelijk bent van allerlei ingewikkelde manieren. Maar bij thalassemie is het zeker een levenslang probleem. Je moet iedere 4-6 weken een transfusie krijgen.

Hoe ga je de ijzerstapeling te lijf?

Met medicijnen. Vroeger waren we afhankelijk van een medicijn, desferoxamine, dat moesten we intraveneus of subcutaan indienen, dus niet met een pil. Dagelijks, en in de nacht gedurende enkele uren subcutaan. Dat had best wel wat consequenties voor de kwaliteit van leven. De therapietrouw was ook niet zo groot. En het had ook veel bijwerkingen. Gelukkig hebben we tegenwoordige een iets groter arsenaal aan medicijnen die je ook oraal in kunt nemen. Bijvoorbeeld exjade en deferiprone. Dat lijkt iets beter te gaan, ook voor de therapietrouw. Ze moeten dagelijks worden ingenomen. Dat naaldje doen we eigenlijk helemaal niet meer, omdat het een hele onvriendelijke manier is van behandelen met bijwerkingen en er goede alternatieven zijn.

Wat is te zeggen over de levensverwachtingen van thalassemie patiënten?

Dat weten we niet zo goed. Omdat we geen goede gegevens hebben. Het wordt wel steeds meer en beter bijgehouden, maar het duurt nog wel een paar jaar voordat we een goed beeld hebben. De getallen die we hebben zijn elders verzameld.
De klassieke thalassemiepatiënt werd vroeger niet ouder dan 10 jaar. Toen ze transfusies kregen werden ze 20, maar kregen ze de ijzerproblematiek. Toen we dat ook gingen behandelen werden ze aanzienlijk ouder. Mijn oudste thalassemie patiënt is 40+ en die doet het prima.
Een klassieke thalassemie patiënt gaat eerder dood dan een klassieke sikkelcelpatiënt, daar zit zo 10-20 jaar verschil in.

Is thalassemie ook met de hielprik op te sporen?

Homozygoten wel, heterozygoten worden regelmatig gemist en sikkelcelziekte wordt ook gerapporteerd, zowel dragerschap als homozygoot.

Pas je wisseltransfusies ook bij thalassemie toe?

Letterlijk en figuurlijk betekent wisseltransfusie het weghalen van de eigen bloedcellen en vervangen door rode bloedcellen van de bloedbank. We hebben daar richtlijnen voor wanneer je dat doet. Wisseltransfusies worden niet gegeven bij patiënten met thalassemie.

En hoe zit het dan bij sikkelcelanemie?

We geven wisseltransfusies bij sikkelcelpatiënten om bijvoorbeeld cerebrale doorbloedingsstoornissen te voorkomen, iets wat bij sikkelcelziekte nogal eens optreedt.
Andere indicaties zijn ernstige complicaties zoals het acute chess syndroom. Die mensen worden acuut heel ziek met heftige pijn op de borst, kortademigheid en koorts en zuurstofproblemen. Dat is absoluut een indicatie voor wisseltransfusie.
Een aantal sikkelcelpatiënten doet het heel slecht op de conventionele behandeling. Die reageren onvoldoende op hydrea, zijn heel vaak in het ziekenhuis en hebben veel pijn en veel crises. Daarbij kan een wisseltransfusie een goed effect hebben.
We passen wisseltransfusies ook preventief toe om infarcten te voorkomen of bijvoorbeeld bij mensen die overgevoelig zijn voor hydrea (hydroxyureum) of bij mensen die geen hydrea kunnen of willen slikken.
In Den Haag doen wij het ook heel veel uit preventieve overwegingen. Bij mensen die vaak ziek zijn en echt gehinderd worden door de sikkelcelziekte en onvoldoende reageren op hydrea. Die doen het heel goed. Je ziet ze niet meer in het ziekenhuis, alleen poliklinisch op controle. Ze komen om de maand en gaan daar ook mee door. Als je ze goed kunt aanprikken en er geen andere complicaties zijn. Het voordeel is dat je ook geen ijzerstapeling krijgt, want je haalt eruit wat er in zit, of zelfs iets meer. Ze merken dat ze zich veel beter voelen en minder pijn hebben. Ze willen er eigenlijk ook niet vanaf.

Waarom doen we dat dan niet bij iedereen?

Goede vraag! Dat zou zeker een studie waard zijn in Nederland. Het is best wel ingewikkeld en ook wel best lastig. Ze moeten elke 5-6 weken naar het ziekenhuis. Maar daar staat tegenover dat ze veel minder ziek zijn, veel energieker en minder last hebben van acute problemen. Ik denk eigenlijk ook dat het de ontwikkeling van orgaanschade enigszins remt. Dus het is ook op de lange termijn profijtvol. Daar is onderzoek voor nodig. Maar dat is mijn gedachte. We moeten het proberen in een landelijke studie te krijgen. Dat begint al met het goed registreren van sikkelcelpatiënten en samenwerken om alle patiënten in een database te krijgen. En goed afspreken wat we allemaal registreren. We hebben nu eigenlijk geen goed beeld van de populatie en hoe ze behandeld worden. Per jaar komen er 60-100 patiënten bij.

Hoe zit het met stamceltherapie?

Daar ben ik heel erg voor.

Waarom gebeurt het dan niet?

Om veel verschillende redenen. Bij thalassemie gebeurt het wel heel veel, ook in Nederland. Maar als je adequaat transfusies kunt geven en kunt ontijzeren, waarom zou je het dan nog doen? Ik heb tijdens een congres gevraagd wat de voorkeur zou hebben. Dat was nog steeds transplanteren. Een succesvolle transplantatie betekent genezen zijn en niet meer iedere vier tot zes weken een transfusie en niet meer blootgesteld zijn aan potentieel giftige medicijnen. Dus eigenlijk moet je naar een donor zoeken. Dat gebeurt ook. Als er geen verwante donoren zijn moet je op zoek naar een niet-verwante donor. Een fractie van deze niet-verwante donoren behoort tot een etnische minderheid. Het overgrote deel van donoren dat zich heeft aangemeld als stamceldonor is van kaukasische (blanke) origine. Dus het vinden van een donor voor een etnische minderheid is een probleem. Daar is wel een mouw aan te passen, maar dan ga je risicovolle transplantaties doen.
En dan hebben we het ook nog over een niet kwaadaardige aandoening. Als je het hebt over leukemie, mag je wel risico’s nemen. Maar als het over een niet kwaadaardige aandoening gaat, waar ook goede alternatieven voor zijn, kijkt men daar anders naar.

Hoe zit dat bij sikkelcelanemie?

Bij thalassemie is de balans nog wel pro-transplantatie, bij sikkelcelziekte is dat heel lang een heet hangijzer te zijn geweest. Maar de bereidheid om risico’s te lopen bij sikkelcelziekte onder familie en patiënten groeit. Als je aan de patiënt vraagt: stel nou dat er een donor is gevonden waarbij er 75% kans is op slagen (en ziektevrij zijn) en 25% dat je sterft aan de transplantatie, dan zijn ze bereid dat risico te nemen. Omdat ze zo’n last hebben van hun ziekte.
Geleidelijk aan zullen we steeds meer gaan vinden dat het goed is om te transplanteren bij mensen met ernstige ziekteverschijnselen, maar in Nederland gaat dat heel langzaam. Ik ben bij drie transplantaties betrokken geweest, die alle drie succesvol zijn geweest. Ze hebben een gezond hemoglobine, hoeven geen medicijnen meer te gebruiken en hebben geen transfusie meer nodig. Dat is fantastisch. Geleidelijk aan begint het idee wel meer te leven. De transplantaties vinden allemaal hier in Leiden plaats. Er moet alleen een transplantatie protocol komen en die bereidheid is er nu. Die discussie hoef ik niet meer te voeren, dat is wel geaccepteerd. Gentherapie is nog veel verder weg dan transplantatie.

Onderzoek

Als bij het tienwekenonderzoek bij zwangere vrouwen gescreend wordt op hemoglobinopathieën (Hb-pathie), wordt bij 5% van de hele Haagse populatie, inclusief de Nederlandse zwangere vrouw, het dragerschap van thalassemie en sikkelcelziekte vastgesteld. Voor een erfelijke aandoening is dat gigantisch hoog. Dat komt omdat Den Haag voor de helft allochtoon is. Ik hoop te bewerkstelligen dat er een screeningsprogramma komt voor de regio Den Haag voor alle zwangere vrouwen. Maar waarschijnlijk is dat voor Amsterdam en Rotterdam ook wel zinvol.
We screenen dus met tien weken op Hb pathie in de regio Den Haag. Als deze vrouwen bij de verloskundige komen krijgen ze een bloedonderzoek waarbij we ook op Hb-pathie screenen. Als de vrouw draagster is, willen we zo snel mogelijk ook de partner testen, om te zien of hij ook drager is. En we proberen op tijd een vlokkentest of vruchtwaterpunctie te doen om te kijken of het kindje aangedaan is of niet. Alle vrouwen deden mee.
Zeker in regio’s waar veel etnische mensen wonen, is de prevalentie veel hoger dan we bedacht hadden. En dat geldt zeker voor thalassemie in Den Haag. In de Bijlmer zal het meer sikkelcelziekte zijn.