Er komen nieuwe veelbelovende medicijnen aan

Waarom is vroege opsporing belangrijk bij sikkelcelziekte?

Sinds 2007 worden alle kinderen in Nederland vlak na de geboorte gescreend op sikkelcelziekte. Een van de belangrijkste redenen voor de hielprikscreening op sikkelcelziekte, is voorkomen dat kinderen ziek worden door infecties met gekapselde bacteriën (o.a. pneumokokken). Bij sikkelcelziekte werkt de milt gedurende het eerste levensjaar steeds minder goed of zelfs helemaal niet meer, waardoor deze kinderen heel kwetsbaar worden voor infecties met juist deze groep bacteriën. Voordat die miltfunctie niet goed meer is, starten we met een profylactisch antibioticum om deze infecties te voorkomen. Dat doen we op de leeftijd van vier maanden.

Wat geef je als profylaxe?

We willen graag penicillineprofylaxe geven. Helaas wordt dit in Nederland niet meer rechtstreeks vergoed (dit betekent dat je het bedrag eerst zelf moet betalen en dat je daarna de rekening kunt indienen bij je zorgverzekeraar), en geldt er ook een eigen bijdrage voor. De eerste twee leveringen moet je sowieso zelf betalen. Voor veel ouders is dit een hoop en ingewikkeld administratief gedoe. Toch kiezen sommige ouders voor penicilline, omdat het een smalspectrum antibioticum is, dat we als behandelaar ook graag geven, en omdat het precies gericht is tegen de kapselbacteriën. Andere ouders vinden het terugvragen van de vergoeding te ingewikkeld of we vragen niet of zij penicilline willen omdat zij ongeletterd zijn. Dan schrijven we amoxicilline voor, wat een goede dekking geeft, maar eigenlijk te breed is.

Hoe lang geef je die profylaxe?

We volgen op een pragmatische manier de herziene landelijke richtlijn asplenie (geen milt) uit 2018. We geven de profylaxe tot en met het zesde levensjaar of tot en met een gewicht van dertig kg. Dan zijn ze meestal iets ouder, dus dan ga je iets langer door. Vervolgens gaat een ‘on demand’-beleid met een ander antibioticum (Augmentin) in: alleen te gebruiken in geval van koorts. Deze kuur moet iemand altijd bij zich hebben in geval van nood. Vanaf 30 kg kunnen tabletten voorgeschreven worden. Dat is makkelijker, want een drankje als noodvoorraad verloopt steeds en dat moet je telkens opnieuw aanvragen. Pillen kun je langer bewaren.

Wat doe je als een kind toch telkens sikkelcelcrises krijgt?

Dan starten we in overleg met ouders met hydroxyureum (Hydrea of Siklos). Tegenwoordig mogen we dit middel al bij kinderen met HbSS- en HbSβ0-thalassemie voorschijven vanaf de leeftijd van negen maanden, vaak nog voordat ze een crisis hebben gehad. Bij heel kleine kinderen dus. Dat doen we om crises te voorkomen, maar ook omdat we weten dat heel vroeg beginnen met hydroxyureum complicaties op latere leeftijd, zoals orgaanschade, voorkomt. Die kunnen soms al op tienerleeftijd optreden. Alle kinderen mogen dus vanaf negen maanden starten, maar sommige ouders vinden het best een zwaar middel en willen eerst afwachten of hun kind veel crises krijgt. Ik vind het heel belangrijk om iemand de keuze te laten om even te wachten, later starten kan altijd.

Is het aangetoond dat je orgaanschade kunt vermijden op de lange termijn?

Of je echt met negen maanden moet beginnen, daar zijn we nog niet helemaal zeker van, maar uit onderzoek blijkt dat mensen die jarenlang zijn behandeld met hydroxyureum minder orgaanschade hebben en een langere levensverwachting. Dat is echt aangetoond.

Wat kun je nog meer doen?

Oudervoorlichting is cruciaal en dat blijft het ook; wat doe je als je kind een crisis heeft en hoe herken je die? Hoe kun je een crisis proberen te voorkomen? Wat zijn alarmsignalen bij je kind waarmee je naar de arts moet gaan? Ik stimuleer zelfmanagement bij ouders zodat ze weten wat ze bij een crisis voor hun kind kunnen doen. Veel ouders zijn bang dat ze zo’n crisis niet herkennen. Ik probeer ze gerust te stellen door te zeggen ze dat heus wel zullen aanvoelen. Ze kunnen altijd bellen, maar ze moeten ook weten wat ze zelf kunnen doen. Pijnstillers die ze kunnen geven zijn paracetamol en diclofenac op een vast schema, maar als dat onvoldoende is, dan kunnen ouders als zij daarmee om kunnen gaan, ook tramadol geven. Alles in goed overleg dus met de ouders.

De leefregels bespreek je dus intensief met de ouders?

We willen daar nog meer aandacht aan geven. Soms geven ouders te veel pijnstillers in korte tijd. Omdat ze denken dat het helemaal fout gaat, raken ze in paniek en geven ze de pijnstillers dan te snel achter elkaar. Of ze zijn vergeten diclofenac te geven, terwijl ze toch allemaal kaartjes meekrijgen die dat uitleggen. Door middel van interviews met ouders willen we nu te weten komen wat er nog meer nodig is om zo’n medicijnschema goed te kunnen gebruiken.

Als een kind ondanks alles toch orgaanschade heeft, wat is er dan nog mogelijk?

Dan kun je maandelijkse bloedtransfusies geven, maar dat is een heel zwaar middel en alleen op strikte indicatie. Dat gebruiken we bijvoorbeeld bij vaatvernauwingen in het hoofd die als complicatie kunnen optreden als gevolg van de sikkelcelziekte.

Hoe spoor je schade aan de hersenvaten op?

We kunnen via een transcranieel doppleronderzoek (TCD) middels ultrageluid met een echokop via de slaap kijken naar de stroomsnelheid in de grote vaten van de hersenen. Zo sporen we vernauwingen in de bloedvaten (vaatstenoses) op. Dat onderzoek doen we twee keer per jaar, vanaf de leeftijd van twee jaar tot en met tien jaar. Daarna nog één keer per jaar omdat de kans steeds meer afneemt dat je nog een vaatvernauwing ontwikkelt. Als we een vaatstenose vermoeden, dan maken we een MRA-scan om te zien of dat inderdaad het geval is.

Wat houdt een MRA-scan in?

Dat is een MRI -scan van alleen de vaten in het hoofd, daarmee kun je een vernauwing in die bloedvaten zien. Het kan zo zijn dat de transcraniële doppler suggereert dat er een vernauwing is in de bloedvaten maar dat die op de beeldvorming (MRA-scan) niet te zien is, dan starten we nog niet met bloedtransfusies. We doen dat alleen met een afwijkende MRA. Dat is dus een heel strikte indicatie.

Is er nog een andere reden om bloedtransfusies te geven?

Dat is het acute chest syndrome. Een heel erge crisis van de longen, met dreigende IC-opname. Een goede reden om een transfusie te geven, zelfs een wisseltransfusie. We geven ook een transfusie ter voorbereiding op een narcose bij een operatie of als het bloedgehalte in één keer heel erg zakt. Heel soms doen we het ook bij mensen die niet reageren op hydrea, om te voorkomen dat ze elke keer een crisis krijgen. Dat zijn wel uitzonderingen, want transfusies veroorzaken ook weer complicaties.

Wanneer geven jullie een wisseltransfusie?

Je hebt de acute wisseltransfusie, dat is een uitzondering, dat doen we een paar keer per jaar in acute noodsituaties. En je hebt de chronische wisseltransfusies. Veel van onze volwassen patiënten staan op een chronisch wisseltransfusie-schema. We zijn bezig om dat ook op te zetten voor kinderen, maar dat is iets lastiger omdat je twee goede toegangen naar de vaten moet hebben. Het voordeel van een wisseltransfusie ten opzichte van een gewone transfusie elke maand is dat de ijzerbelasting voor de patiënt veel minder is. Want de ontijzeringstherapie die nodig is bij maandelijkse gewone (= top-up) transfusies is een hele uitdaging.

Hoe staat het met stamceltransplantaties bij kinderen met sikkelcelziekte?

Vroeger deden we dat bij uitzondering en alleen bij kinderen die heel erge klachten hadden, nu denken we daar ietsjes milder over. Hier in het Amsterdam UMC komen zo’n vijf kinderen per jaar ervoor in aanmerking. De stamceltransplantatie zelf gebeurt in het LUMC (Leiden). Sommige ouders hebben erover gelezen, andere ouders haken al af bij het woord antikankermiddelen die een patiënt ter voorbereiding op de stamceltransplantatie krijgt, of worden daar zo bang van dat ze er nooit meer over willen praten. Er zijn ouders die er wel voor openstaan, omdat ze willen dat hun kind per se geneest. Maar een stamceltransplantatie heeft ook zijn problemen. Ouders die er meer over willen weten, raad ik aan het interview met mijn collega Frans Smiers (LUMC) hierover op de Cyberpoli bekijken, dan weten ze in grote lijnen wat een stamceltransplantatie is en wat erbij komt kijken. Het belangrijkste is of er een goede donor is, en dat hangt af van de gezinssituatie. Is er een broertje of zusje dat donor kan zijn? Dat is namelijk de meest ideale situatie. Indien er geen HLA (humaan leukocytenantigeen)-identieke broertje of zusje beschikbaar is, kan een matched unrelated donor (MUD) uit de stamceldonorbank gezocht worden. Dan wordt een vrijwillige donor (dus geen familielid) gezocht met grotendeels zelfde HLA-typering als de patiënt.

Zijn er nog andere mogelijkheden?

In Leiden vindt de stamceltransplantatie soms ook plaats met een haplo-identieke donor. Dat is een donor die voor de helft HLA-identiek is aan de patiënt. Dat kan een van de beide biologische ouders zijn. Bijna alle mensen hebben een ouder die op deze manier donor kan zijn, als die tenminste zelf geen sikkelcelziekte heeft. Je mag als donor overigens wel drager zijn.

Komen jullie patiënten na de stamceltransplantatie terug voor controle?

Het LUMC (Leiden) doet in het algemeen de nacontroles en ziet de patiënten terug op de late-effectenpoli, maar ik blijf wel op de hoogte. Als ik na een geslaagde transplantatie afscheid van ze neem, is dat enorm emotioneel. Als het dan gelukt is, is dat prachtig. Soms hebben ze afstotingsreacties, dan moeten ze medicijnen nemen en blijven ze langer onder controle in het LUMC. Als de transplantatie is mislukt (rejectie), dan komen ze wel weer bij ons onder controle.

Loopt het wel eens niet goed af?

Ik heb helaas ook wel kinderen verloren aan de stamceltransplantatie. Dat is ongelooflijk moeilijk. De kans is maar een paar procent, maar het kan misgaan.

Hoe staat het met gentherapie?

Het LUMC (Leiden) wilde daarmee starten, maar alle gentherapie voor sikkelcelziekte is even stilgelegd omdat er bijwerkingen waren. Inmiddels is het programma in Amerika hervat. Dat zal hier vast ook gaan gebeuren, maar ik weet niet op welke termijn. Wat je niet moet vergeten, is dat je voor gentherapie ook een zware voorbehandeling moet hebben met antikankermiddelen, cytostatica, dat weten de mensen vaak niet.

Kun je ook op oudere leeftijd stamceltransplantatie krijgen?

In het Amsterdam UMC bieden we vanaf de leeftijd van zestien jaar een andere stamceltransplantatie aan, de niet-myeloablatieve stamceltransplantatie. Dit programma wordt door mijn collega van de afdeling Interne Geneeskunde, hematoloog Erfan Nur, verzorgd. Deze vorm van stamceltransplantatie gebeurt niet met antikankermiddelen, maar via immuunmodulatie. De patiënt krijgt een lichte vorm van radiotherapie (bestraling van het beenmerg) vooraf en krijgt vervolgens immuunmodulatoren toegediend, zoals Alemtuzumab. Na de transplantatie wordt langdurig Sirolimus gegeven om het immuunsysteem te onderdrukken. Het voordeel van deze methode is dat het minder bijwerkingen geeft; de vruchtbaarheid bijvoorbeeld blijft behouden. Inmiddels heeft het Amsterdam UMC ruim vijftien patiënten succesvol op deze wijze behandeld. We proberen kinderen bij wie het, ondanks goede behandeling en ondersteuning, steeds minder goed gaat, in dit programma te krijgen omdat het heel veel voordelen biedt. Maar het is wel afhankelijk van de leeftijd waarop ze crises en complicaties krijgen of dit lukt. Als dat al op heel jonge leeftijd gebeurt, is deze vorm van transplantatie waarschijnlijk niet haalbaar.

Is de niet-myeloablatieve stamceltransplantatie niet geschikt voor jongere kinderen?

De afweer van jongere kinderen is meestal veel heftiger, dus je moet ze met zwaardere middelen voorbehandelen. Als je volwassen bent, laat je lichaam iets makkelijker een stamceltransplantatie toe. Dan hoef je ook niet zo zwaar in te zetten met je middelen om het te laten lukken.

Dus als je met sikkelcelziekte met goede behandeling en ondersteuning zestien bent geworden en een geschikte donor hebt, kom je in aanmerking?

Dat is juist. In dat geval moet je een broer of zus hebben die donor kan zijn. Wat we hier in het Amsterdam UMC doen is een stamceltransplantatie met perifere stamcellen. Met deze methode halen we niet het beenmerg zelf weg, maar wekken we stamcellen uit het beenmerg op door het geven van medicijnen. Die stamcellen oogsten we dan uit het perifere bloed van de donor. Een potentiële donor mag dit medicijn echter pas vanaf de leeftijd van zestien jaar krijgen. Dus een zestienjarige patiënt moet soms een paar jaar wachten tot zijn broer of zus zestien jaar is. Als je geen HLA-identieke donor hebt, dan hebben we in het Amsterdam UMC ook een haplo-programma. Maar dan is voorbehandeling met cytostatica (antikankermiddelen) vereist. Dus dat is ook een optie.

Wat doe je vervolgens met die perifere stamcellen?

Tijdens de stamceltransplantatie worden de perifere stamcellen van de donor in de bloedbaan van de patiënt gebracht, net als bij een bloedtransfusie. Die stamcellen gaan vervolgens naar het beenmerg toe en doen daar hun werk.

Zijn er nog nieuwe medicijnen in aantocht voor kinderen?

Voor volwassenen is er heel veel in ontwikkeling, maar voor kinderen nog niet. Alles is nog in onderzoek. Sommige middelen zijn in Amerika al wel geregistreerd, maar (nog) niet in Europa. Sommige zijn door de EMA wel goedgekeurd, maar in Nederland nog niet op de markt. In de nabije toekomst komen er zeker middelen waar we gebruik van gaan maken.

Wat voor middelen zijn dat?

Bijvoorbeeld medicijnen die de bloedafbraak (hemolyse) beïnvloeden. Bij sikkelcelziekte vormen zich binnen de rode bloedcel zogenaamde HbS-polymeren, die verantwoordelijk zijn voor de karakteristieke sikkelvorm die de rode bloedcellen bij deoxygenatie (het proces van afstaan van zuurstof) aannemen. Er zijn bepaalde medicijnen die ervoor zorgen dat de zuurstof beter gebonden blijft aan de hemoglobine, waardoor deze niet gaat uitkristalliseren en de rode bloedcel zijn gewone vorm houdt (geen sikkel) en dus niet gaat klonteren met andere rode bloedcellen. Er zijn ook middelen die ervoor zorgen dat de rode bloedcel niet zo uitdroogt, maar juist het vocht laat behouden, dan gebeurt dat uitkristalliseren ook minder.

Kun je een voorbeeld van zo’n medicijn noemen?

Voxelotor is zo’n medicijn dat ingrijpt in de rode bloedcel en daar de zuurstofbinding beïnvloedt. Voxelotor is in Nederland nog niet op de markt, maar is wel goedgekeurd door de EMA. Het wordt op dit moment gebruikt in een studie bij volwassenen. Ik denk dat dit medicijn op korte termijn geregistreerd wordt. Maar het is alleen geschikt voor een bepaalde groep patiënten met sikkelcelziekte. De meesten patiënten hebben namelijk niet zo’n erge afbraak (hemolyse). Degenen die wel zo’n grote bloedafbraak hebben, zijn het meest gebaat bij dit middel. Sikkelcelziekte kent heel veel aspecten, er zijn dus heel veel manieren om die ziekte te lijf te gaan.

Waar kun je nog meer op ingrijpen?

Een andere middel is Mitapivat. Mitapivat activeert en stabiliseert pyruvaatkinase, een enzym dat betrokken is bij het metabolisme (de stofwisseling) van rode bloedcellen (erytrocyten) en ervoor zorgt dat de zuurstof beter gebonden blijft aan hemoglobine en zo de klontering tegengaat. Er loopt ook een studie naar een medicijn (P-selectine-remmer) dat ervoor zorgt dat de rode bloedcellen niet aan de vaatwand plakken, of dat dit plakken vermindert. Binnen op de vaatwand zit P-selectine, een eiwit, waaraan de rode bloedcellen kunnen plakken. Met behulp van een P-selectine-remmer wordt de hechting van de rode bloedcel aan de vaatwand verminderd. De P-selectine-remmer die nu op de markt is heet Crizanlizumab. Het medicijn werkt heel goed, maar het nadeel is dat het via een infuus toegediend moet worden, eens in de vier weken. Crizanlizumab geeft 45% minder kans op pijnlijke crises en 50% minder kans op acute chest syndrome. Ik weet alleen niet of het ook meteen geregistreerd gaat worden voor kinderen.

Dus er komen veel nieuwe medicijnen aan voor sikkelcelziekte?

Gelukkig is er een toekomst voor nieuwe medicijnen voor patiënten met sikkelcelziekte, die hadden we tot voor kort helemaal niet.