Genetisch onderzoek ondersteunt het DSD-team

Op welk moment komt een kind met onduidelijk geslacht bij de klinisch geneticus terecht?

Al vrij vroeg in het traject na de geboorte. Als een kindje met een onduidelijk geslacht geboren wordt, doen we chromosomenonderzoek. Onze afdeling is daarbij betrokken. Op het moment dat het chromosomale patroon duidelijk is, gaan we samen met de kinderartsen verder nadenken over een eventuele oorzaak in het DNA. Vaak zien we het kind en de ouders om te bekijken of er naast DSD nog andere afwijkingen bij het kind zijn en of er iets speelt in de familie. Soms beginnen we direct een genetisch onderzoek, soms wachten we eerst de uitslagen van het hormonale onderzoek af en zetten daarna pas het genetisch onderzoek in gang. Na een aantal dagen tot weken zien we het kind als de DNA-uitslagen bekend zijn.

DSD is een verzameling van verschillende aandoeningen. Zijn er ook grote verschillen in het klinisch genetische verhaal?

Zeker, we kennen nu ongeveer vijftig genen die een vorm van DSD kunnen veroorzaken. Als zo'n gen een mutatie bevat kunnen de kenmerken die iemand hiervan heeft en de ernst van deze kenmerken vaak heel variabel zijn.

Waarom is genetisch onderzoek belangrijk?

Genetisch onderzoek is van belang voor de patiënt omdat we dan beter weten waar in welke processen er iets anders is gegaan. Als we begrijpen waarom een onduidelijk geslacht is ontstaan kunnen we beter bedenken of bepaalde behandelingen wel of niet werken en beter weten of er een kans is op bijkomende aandoeningen. Daarnaast kun je ouders die nog een kinderwens hebben uitleggen of zij een grotere kans op herhaling van DSD hebben. De uitslagen van genetisch onderzoek nemen een steeds belangrijkere plaats in bij het bepalen van het verdere beleid. Vaak vinden we geen genetische afwijkingen, waarschijnlijk omdat DSD niet altijd genetisch bepaald is, of omdat we nog niet zover zijn dat we alle genen kennen. Als we geen verandering vinden, nemen de kinderarts en uroloog het verder over.

Moet bij elke hypospadie een klinisch genetisch onderzoek worden aangevraagd?

Dat is bij hypospadie een lastige kwestie, omdat het de vraag is of elke hypospadie een milde vorm van DSD is en of terughoudendheid bij opereren, zoals bij DSD geldt, ook voor elke vorm van hypospadie geldt. Met behulp van genetisch onderzoek kan gekeken worden of er een verandering is in een DSD-gen. Maar als er geen mutatie wordt gevonden, kan genetisch onderzoek deze vraag dus niet beantwoorden, en hangt het van ander onderzoek (uiterlijke kenmerken, bloedonderzoek) af.

Hoeveel tijd ben je kwijt met zo'n DNA-onderzoek?

Als we gericht naar één gen kijken, bijvoorbeeld als wij op basis van bijkomende afwijkingen of bepaalde hormoonwaardes denken aan een omzettingsprobleem van testosteron naar dihydrotestosteron, dan kun je met twee tot acht weken klaar zijn. Maar als we geen goedgericht idee hebben, dan willen we alle vijftig DSD-genen nakijken met behulp van exome sequencing. Dan zijn we drie tot vijf maanden verder.

Zijn er meer voorbeelden waarbij de klinisch geneticus een heel duidelijke rol speelt?

Als er sprake blijkt van een erfelijke vorm van DSD waarbij bijvoorbeeld beide ouders drager zijn, is er een verhoogd herhalingsrisico voor de ouders op een volgend kind met DSD. We bespreken dan met de ouders aspecten van erfelijkheid en hoe groot de kans is dat ze weer een kindje krijgen met DSD, en we begeleiden ze in het traject van de mogelijkheden, zoals bijvoorbeeld embryoselectie.

Waar wordt embryoselectie in Nederland gedaan?

Embryoselectie is alleen mogelijk als de genetische oorzaak van DSD bekend is, en een of beide ouders drager zijn. Voor informatie over erfelijkheid en mogelijkheden voor (zoals embryoselectie) of tijdens een zwangerschap kunnen patiënten of ouders terecht bij de klinisch genetische centra in Nederland (verbonden aan alle academische ziekenhuizen).
Voor embryoselectie is Maastricht het coördinerende centrum, een vervolgtraject is ook mogelijk in een deel van de academische centra.

Waar bestaat die begeleiding na de genetische uitslag uit?

Sommige genen geven een syndromaal beeld en dan kunnen er meerdere afwijkingen zijn. Als het kind een genetische verandering (mutatie) heeft waarbij het naast DSD ook nog andere aangeboren afwijkingen heeft, maken we een plan voor verder onderzoek, bijvoorbeeld een echo van het hart, of we houden de ontwikkeling extra zorgvuldig in de gaten.

Hoe belastend is het onderzoek voor ouders?

Als we bij het onderzoek niets vinden, zijn de meeste ouders heel blij. Als we wel iets vinden kan het ook fijn zijn, omdat er dan meer duidelijkheid is. Echter, ouders kunnen zich schuldig voelen omdat ze een bepaalde aandoening hebben overgedragen.
Er zijn ook ouders die bang zijn dat er iets in de zwangerschap is gebeurd wat van invloed is geweest op het ontstaan van DSD, ze zijn ziek geweest, gevallen of iets dergelijks. Als er dan uiteindelijk een genetische verklaring is voor de aandoening, zijn ze blij dat het niet te maken heeft met het incident.

Vinden jullie ook wel eens problemen bij de rest van de familie?

Soms blijkt een van de ouders, of beide ouders, dezelfde genetische verandering te hebben als hun kind met DSD. Het is dan goed mogelijk dat er meerdere familieleden zijn die drager zijn.

Wordt de rest van de familie ook op de hoogte gebracht?

Wij geven onze patiënt een brief mee waarin we uitleggen dat er iets in de familie is gevonden en dat familieleden die vragen hebben of zich willen laten screenen, zich kunnen laten doorverwijzen door de huisarts. De patiënt geeft die brief aan de familieleden, en die kunnen vervolgens naar hun eigen huisarts gaan om zich te laten doorverwijzen naar een klinisch genetisch centrum.

Hoe leg je de ouders zo'n ingewikkeld verhaal over erfelijkheid van DSD uit?

De meeste mensen hebben nog nooit van DSD gehoord. We leggen meestal uit dat er al vroeg in de zwangerschap verschillen ontstaan in de geslachtelijke ontwikkeling van jongens en meisjes en dat meerdere genen hierbij betrokken zijn. Als er ook maar iets kleins misgaat in de vroege ontwikkeling van het kind in de baarmoeder, kan net een belangrijke stap zijn overgeslagen. De meeste mensen hebben niet zo veel vragen aan mij. Ze hebben vooral vragen of er een operatie komt, wanneer je er wat aan kunt doen en hoe het nou moet als het kind later groot is.

Vraagt een kind of jongere met DSD wel eens om een consult met jou?

Sommigen vinden het heel interessant, maar op jonge leeftijd hebben ze meestal niet zo veel vragen.

Het adrenogenitaal syndroom, komt daar ook een klinisch geneticus bij kijken?

AGS is een erfelijke vorm van DSD waarbij beide ouders drager zijn van een verandering (mutatie) in een gen. Een kind krijgt AGS wanneer beide ouders het gen met de mutatie doorgeven. Deze ouders hebben een herhalingskans van 25% om bij een volgende zwangerschap opnieuw een kind met AGS te krijgen. We bespreken als klinisch genetici met ouders de herhalingskans, en de mogelijkheden voor onderzoek voor, tijdens of na de zwangerschap.

Verwacht jij grote ontwikkelingen de komende jaren?

Het zou fijn zijn als we nog meer oorzaken van DSD opsporen. De kennis over hoe de pathways in elkaar zitten, zou wel eens voor betere therapiemogelijkheden kunnen zorgen, maar het grootste leed is dan al geleden, want het kind heeft dan al DSD.

Wat verstaan we onder pathways?

De ontwikkeling van het embryo is een ingewikkeld proces, waarbij vanaf de conceptie (bevruchting) tot aan de twaalfde week de orgaanontwikkeling plaatsvindt. Allerlei kleine stapjes moeten binnen een bepaalde tijd op de juiste manier zijn gezet. En verschillende genen sturen elkaar weer aan. Een pathway is eigenlijk het proces hoe genen elkaar en een bepaald proces aansturen. Als je weet dat een bepaald gen in een bepaalde pathway zit, snap je waarom iets anders is gegaan.

Wordt er meteen genetisch onderzoek gestart als er iets bij de 20 wekenecho wordt geconstateerd?

Nee, liever wachten we met genetisch onderzoek tot na de geboorte. Als er alleen sprake is van een onduidelijk geslacht, en er geen andere afwijkingen bijkomen, zoals hartafwijkingen of vertraagde groei, doen we liever geen genetisch onderzoek omdat het niets zegt over de uiteindelijke geslachtstoewijzing. Uiterlijke kenmerken dragen in belangrijke mate bij aan de uiteindelijke geslachtstoewijzing en die zijn na de geboorte beter te beoordelen dan tijdens de zwangerschap. Het vinden van oorzaken en daarmee het DSD-team ondersteunen, dat is onze belangrijkste taak.