Niet alle mannen hebben XY- en niet alle vrouwen XX-geslachtschromosomen

Wat is de rol van de klinisch geneticus binnen de DSD?

Vaak gaat het om ouders van een patiënt die willen weten of een bepaalde aandoening een genetische achtergrond heeft, wat de ontstaanswijze is en de kans op een vergelijkbare aandoening bij een eventuele volgende zwangerschap. Hoewel de precieze oorzaak van DSD in veel gevallen nog niet kan worden achterhaald komen er steeds meer nieuwe technieken die het stellen van een genetische diagnose mogelijk maken. De klinisch geneticus speelt een belangrijke rol bij de introductie en toepassing van deze technieken, en bij de interpretatie en uitleg daarvan aan patiënten en hun ouders.

Wie vraagt het genetisch onderzoek aan?

Meestal komt een patiënt via de kinderendocrinoloog of kinderuroloog bij de klinisch geneticus. Als het om volwassen patiënten gaat komt de doorverwijzing meestal van de gynaecoloog of endocrinoloog.

Welke onderzoeken zijn er voor een klinisch geneticus mogelijk?

Net als andere specialisten doet een klinisch geneticus lichamelijk onderzoek waarbij behalve op DSD-kenmerken op dysmorfieën wordt gelet, bijvoorbeeld typische gelaatskenmerken, afwijkingen van handen, voeten etc. Dergelijke afwijkingen verwacht je als er sprake is van een syndromale vorm van DSD.
Aan laboratoriumtechnieken heeft de klinisch geneticus beschikking over de klassieke karyotypering (het bekijken van de chromosomen tijdens een celdeling onder de microscoop) en het gedetailleerdere onderzoek met behulp van SNP array waarmee heel kleine missende stukjes (deleties) of verdubbelingen (duplicaties) kunnen worden opgespoord. Verder is er het gerichte monogene onderzoek, wanneer je bijvoorbeeld denkt aan AGS (adrenogenitaal syndroom). Soms doen we onderzoeken in gekweekte cellen uit een stukje huid, wanneer we denken aan een mozaïekafwijking (bij mozaïcisme zit de afwijking maar in een deel van de lichaamscellen en niet in het bloed). Soms wil je nog breder kijken, met panels van genen. En in bijzondere gevallen, bijvoorbeeld als het om een syndroom gaat, kun je gebruikmaken van whole exome sequencing (WES), waarbij alle genen worden onderzocht.

Gebeurt dat laatste vaak?

Nee, omdat we bij DSD niet zo vaak aan een syndroom denken. Meestal betreft het een geïsoleerd probleem. We vragen wel regelmatig genpanels aan. Daarbij maken we gebruik van nieuwe technieken om een groot aantal genen tegelijk te onderzoeken. Dit is een mooie aanvullende techniek die heeft geleid tot diagnoses die anders misschien niet zo snel zouden zijn gesteld.

Doen jullie ook genetisch onderzoek in de familie?

Jazeker, bijvoorbeeld bij het compleet androgeen ongevoeligheidsyndroom (CAOS). Dat is een X-gebonden aandoening waarbij je altijd moet kijken of het via de vrouwelijke lijn bij meer familieleden voorkomt. Als de diagnose net gesteld is, moet je eerst uitzoeken of de aandoening nieuw is ontstaan of dat de moeder draagster is. Vervolgens moet je kijken of er via de vrouwelijke lijn mogelijke draagsters zijn die nu met dit probleem geconfronteerd zouden kunnen worden. Dat is zeker een reden om iemand te informeren

Stuit erfelijkheidsonderzoek bij andere familieleden wel eens op bezwaren?

Als bij een jong kind of een pasgeborene DSD is geconstateerd, doet de stamboom vaak vermoeden dat het nieuw is ontstaan. Maar de ervaring is dat de erfelijkheid niet altijd echt goed uitgezocht wordt in de familie, omdat sommige ouders er moeite mee hebben om dit in de familie te bespreken. Als het om een erfelijke vorm van DSD gaat probeer ik de ouders altijd uit te leggen dat het aan hen is om familieleden te informeren en hen er op te wijzen dat zij een verhoogde kans hebben op een kind met DSD. Natuurlijk kunnen wij daarbij behulpzaam zijn door middel van schriftelijke informatie of psychologische ondersteuning.

De moeder van een meisje met een CAOS is draagster. Hoe ziet het onderzoek eruit?

Dan kijken we naar de stamboom. Als de ouders van de moeder nog leven vertel je het ideale scenario van erfelijkheidsonderzoek. Eerst komen deze ouders in aanmerking, omdat de moeder van de moeder draagster kan zijn. DNA-onderzoek bij die moeder (oma van patiënt) moet uitwijzen of de mutatie van haar komt of niet. Als de oma geen draagster is, gaan we ervan uit dat de mutatie bij de moeder van de patiënt 'de novo' is of wel dat het bij haar nieuw is ontstaan. Dan gaan we nog kijken naar andere zeldzame constructies waarbij sprake is van kiemcelmozaïcisme. Dat houdt in dat je de mutatie van de patiënt niet bij de ouders terugvindt, maar dat toch meer kinderen in het gezin die mutatie kunnen hebben. Dat is behoorlijk zeldzaam, maar wel mogelijk. Je moet dan eigenlijk bij alle zussen erfelijkheidsonderzoek doen om het helemaal zeker te weten. Dat is echt maatwerk. Dan moet je bekijken hoe klein de kans is en hoe groot de belasting om dit binnen de familie te bespreken. Het is aan henzelf om te bepalen of ze het wel of niet gaan vertellen.

Bij een patiënt is recent XY gonadale dysgenesie gevonden. Heeft erfelijkheidsonderzoek in de familie zin?

Dat hangt ervan af of er al meer genetisch onderzoek is gedaan dan alleen karyotypering waarbij het XY-chromosoompatroon is gevonden. Als dat niet zo is zou ik eerst verder onderzoek bij de patiënt doen, waarschijnlijk een array en indien dit niet afwijkend een genpanel. Ook zou ik bij ingrepen bij de patiënt een klein biopt afnemen voor celkweek en DNA-isolatie en/of karyotypering om te zien of het om een mozaïek kan gaan. Als alle bekende oorzaken zijn uitgesloten heeft het geen zin om andere familieleden te onderzoeken, want als je geen diagnose hebt weet je niet waarnaar je onderzoek moet doen.

Hoe ziet het erfelijkheidsonderzoek bij AGS eruit?

Omdat AGS een recessieve aandoening is, adviseren we altijd genetisch onderzoek. Als ouders eerder een kind met AGS hebben gekregen, hebben ze vijfentwintig procent herhalingskans bij een nieuwe zwangerschap. Bij een kinderwens is het dus belangrijk om alle haken en ogen van eventuele volgende zwangerschappen te bespreken omdat het beleid rond dit soort zwangerschappen nogal ingewikkeld is. Er is bij AGS een indicatie voor prenatale diagnostiek, niet om de zwangerschap af te breken, maar om snel te bepalen of het om een jongetje of meisje gaat, dit om goede zorg en begeleiding te bieden. Tegenwoordig kan deze geslachtsbepaling met een bloedtest bij 6-7 weken zwangerschap worden gedaan.

Wat houdt dat beleid nu in?

Zodra diegene zwanger is wordt gestart met dexamethasonbehandeling. Als de uitkomst van de bloedtest een jongetje is, kan die behandeling weer snel worden afgebouwd. Als het een meisje is wordt een vlokkenonderzoek verricht bij 10-12 weken zwangerschap om te bepalen of het AGS heeft. Zo nee, dan wordt dexamethasonbehandeling afgebouwd. Zo ja, dan wordt dexamethasonbehandeling gecontinueerd tot het einde van de zwangerschap. Dat moet je dus goed uitleggen.

En als de moeder AGS heeft, wat wordt er dan onderzocht?

De gynaecoloog zal de moeder in ieder geval goed hormonaal controleren. Die moeders komen meestal vóór de zwangerschap bij ons. We willen weten of de partner familie is. Zo nodig onderzoeken we of hij drager is, via DNA-onderzoek. De kans dat een willekeurige partner drager is, is niet zo groot, een á twee procent. Als de partner geen drager is, is de kans dat het kind AGS zal hebben kleiner dan 1%, we doen dan verder geen onderzoek meer. De kinderen van een moeder met AGS zijn dan alleen maar dragers. Overigens worden alle kinderen door middel van de hielprik onderzocht op AGS.

Doen jullie bij hypospadie ook erfelijkheidsonderzoek?

Er is geen vaste genetische oorzaak voor hypospadie, we weten wel dat hypospadie in bepaalde families vrij vaak voorkomt. Een jongetje met hypospadie heeft nog wel eens een mannelijk familielid die dat ook heeft. Op een bepaalde manier is het wel genetisch belast, maar we kunnen meestal niet met genetisch onderzoek aantonen waar dat aan ligt.

Ook niet bij een ernstige hypospadie?

Als het om een ernstige hypospadie gaat, zou ik de jongen als een DSD-patiënt beschouwen en op die indicatie genetisch onderzoek doen. Bij de iets minder ernstige hypospadie bereik je met erfelijkheidsonderzoek geen betere zorg. Het betreft een relatief klein medisch probleem waarbij genetisch onderzoek weinig toevoegt.

Is er nog veel onwetendheid over DSD-problematiek?

Er wordt door leken op een andere manier tegen het X- en Y-chromosoom aangekeken dan eigenlijk zou moeten als er sprake is van DSD. Als een vrouw met DSD een Y-chromosoom heeft bestaat soms ten onrechte het beeld dat ze eigenlijk een jongen had moeten zijn. Ik leg dan uit dat als een Y-chromosoom een defect heeft, de geslachtelijke ontwikkeling vrouwelijk kan zijn. Wanneer een vrouw met een vergelijkbare vorm van DSD twee X-chromosomen heeft wordt daar meestal anders tegenaan gekeken.
Jongens en mannen met het syndroom van Klinefelter hebben een extra X-chromosoom. Ook al is er een volledig extra X-chromosoom, er is een vrijwel normale mannelijke geslachtelijke ontwikkeling.

Omdat dit voor de buitenwereld niet altijd duidelijk is, is het verstandig om enigszins voorzichtig te zijn met het delen van de informatie. Het is niet per se nodig om op school direct te vertellen dat je zoon een extra X-chromosoom heeft. Want welke interpretatie wordt er aan dat extra X-chromosoom gegeven?

De meeste mensen denken in termen van een jongen (XY) of een meisje (XX), en als je niet precies XX of XY bent pas je niet in dat beeld.