Het ziektebeeld van NF1 kan enorm verschillen

Wat is jouw definitie van neurofibromatose type 1 (NF1)?

Neurofibromatose type 1 (NF1) is een zeldzame erfelijke aandoening die zowel huidverschijnselen als neurologische problemen geeft. NF1 valt in de groep neurocutane aandoeningen. Het is best moeilijk om NF1 te omschrijven omdat patiënten heel veel verschillende elementen van de ziekte ervaren. Er is een aantal opvallende kenmerken, zoals huidverschijnselen, problemen van de botten en effecten op cognitie en sociaal-emotionele ontwikkeling. Een belangrijke neurologische complicatie is dat je een grotere kans op tumoren hebt. Die kunnen laaggradig of hooggradig zijn. Dat betekent dat je mogelijk te maken krijgt met een tumor, ergens in je leven.

Hoe vaak komt NF1 voor?

Ongeveer één op de drieduizend kinderen wordt geboren worden met NF1. Dat maakt NF ook tot een van de grootste kleine ziektes. Het is een zeldzame aandoening, maar binnen die groep van zeldzame aandoeningen komt die relatief veel voor. Het ziektebeeld kan heel erg verschillen, van weinig last tot grote problemen, daardoor wordt de diagnose niet altijd direct gesteld. Meestal gebeurt dat wel op jonge leeftijd, maar er zijn ook ouders die pas de diagnose NF1 krijgen nadat die bij hun kind is gesteld.

Waar let je op bij de verdenking op NF1?

Waar ik allereerst bij de verdenking op NF1 op let, is of ze de kenmerkende vlekken hebben. De meeste kinderen hebben ‘café-au-laitvlekken’ op hun lichaam. Ook mensen zonder NF1 hebben in twee tot vijf procent van de gevallen soms café-au-laitvlekken, maar zelden meer dan zes. Een tweede reden om aan neurofibromatose te denken is als het kind een zorgvraag heeft die past binnen de complicaties van NF1. Er zijn bijvoorbeeld zorgen over de ontwikkeling, problemen met de ogen of we vinden een botafwijking, een bijzondere vorm van het been, ernstige scoliose of een tumor. Bij NF1 komen tumoren nu eenmaal vaker voor. Bij kinderen met deze genoemde zorgvragen gaan we actief op zoek naar vlekken bij dat kind. Die zijn soms niet eerder opgemerkt.

Het stellen van de diagnose NF1 is dus niet zo eenvoudig?

Dat komt omdat NF1 niet altijd zo veel complicaties geeft dat je er ook hulp voor zoekt. Vlekken en sproetjes geven op zich geen gezondheidsklachten. Ook de ontwikkelingsproblemen van een kind met NF1 kunnen heel mild zijn. We kennen ook kinderen met NF1 die de hele schoolcarrière zonder problemen hebben doorlopen. Het is ook goed om te weten dat mensen met neurofibromatose bijna allemaal meedoen in de maatschappij. De meesten hebben een baan, een gezin en doen alles wat andere mensen ook doen. Je kunt wel problemen hebben met vermoeidheid, spierkracht of je hebt een scheve rug. Soms wordt de combinatie van verschillende problemen niet zo herkend dat het te maken heeft met een onderliggende oorzaak, zoals NF1. Pas als de diagnose gesteld is, wordt achteraf dit duidelijker.

Het kan ook ernstiger verlopen?

NF1 kan ook heel ernstige complicaties geven, zoals tumoren. Die kunnen aangeboren zijn, maar er kan ook een tumor ontstaan in de loop van de tijd. Dat is een risico vooral als er geen diagnose NF1 is gesteld en de behandelaars de tumor niet herkennen als een onderdeel van NF1 waarvoor je een specifieke behandeling moet krijgen. Grote tumoren van de zenuwen komen bij ongeveer een derde tot de helft van de mensen met NF1 voor, en 10% heeft kans op een kwaadaardige verandering in zo’n tumor.

Hoe uit NF1 zich op volwassen leeftijd?

Als een kind de diagnose NF1 krijgt op basis van duidelijke symptomen, kijken we ook naar de ouders, omdat we weten dat de helft van de ouders van kinderen met NF1 het zelf ook heeft. Het kind hoeft overigens niet dezelfde complicaties te hebben als een ouder. Verder zijn er ook volwassenen bij wie een tumor wordt ontdekt die vervolgens NF1 blijken te hebben.

Wanneer beginnen de problemen bij een kind met NF1?

Vroeger zeiden ze: ‘je wordt geboren met vlekken en in de puberteit krijg je pas problemen’. Ik denk niet dat dat zo is. De ‘koffie en melkkleurige vlekken en sproetjes’ zijn vooral kenmerkend bij jonge kinderen, maar het effect op de ontwikkeling kan heel erg verschillen. Het ene kind heeft moeite met leren lopen en het andere kind krijgt leerproblemen pas later op de basisschool. De huid-neurofibromen komen vooral op jongvolwassen leeftijd voor, maar op andere leeftijden kan ook.

Je kunt dus niet voorspellen hoe het beloop van NF1 zal zijn?

Het belangrijkste is dat je geen voorspellingen kunt doen. Het aantal vlekken voorspelt niet of je wel of niet of je leerproblemen krijgt of een tumor of dat je meer problemen krijgt als je volwassen bent. Het is wel belangrijk om te weten waar je op moet letten en waar je terechtkunt met je klachten. Als behandelaar moeten we dus niet alleen kijken waar je nu last van hebt, maar ook bedenken dat het over vijf jaar weer anders kan zijn. Dus die zorg moet de patiënt wel geboden worden.

Wat zijn de belangrijkste problemen bij NF1?

Allereerst de plexiforme neurofibromen, de grotere tumoren in de dieper gelegen structuren. Die komen bij ongeveer 40% van de volwassenen met NF1 voor. Die hebben een risico om in een kwaadaardige tumor te veranderen. De verdikking van de oogzenuw, het opticusglioom, komt bij zo’n 10% voor, best veel. Kijk je naar het totaal van leer- en gedragsstoornissen en ontwikkelingsproblemen, dan zie je dat ongeveer 40% aandachtsproblemen heeft. Autisme komt ook bij ongeveer 40% voor. Zo’n 80% van de kinderen met NF1 heeft wel eens hulp nodig in het schooltraject. Dat kan fysiotherapie zijn omdat ze moeite hebben met lopen of spierkracht, schrijven en de fijne motoriek, of logopedie bij problemen met spreken. Op wat oudere kinderleeftijd kunnen aandachtsproblemen ontstaan, of klachten die binnen het autismespectrum vallen waardoor het leren lastiger wordt.

Hoe ontstaat NF1?

NF1 wordt veroorzaakt door een foutje in het erfelijk materiaal, het DNA (het 17e chromosoom), ook wel het NF1-gen genoemd. De ontdekking van het NF1-gen in de jaren 90 van de vorige eeuw is heel belangrijk geweest. We zagen toen dat niet alle mensen met ‘koffie en melkkleurige vlekken en sproetjes’ bij één aandoening horen. Er zijn ook andere genen die verantwoordelijk zijn voor andere ziekten, die zich ook presenteren met café-au-laitvlekken’. Zo hebben we bijvoorbeeld onderscheid kunnen maken tussen NF1 en NF2. Dit zijn echt twee aparte ziektebeelden als je kijkt naar de oorzaak qua genetische verandering. We hebben ook andere aandoeningen beschreven. Er zijn bijvoorbeeld mensen met vlekken die een andere diagnose hebben, zoals het Legius-syndroom (SPRED1-mutatie). Deze aandoening leek zo veel op NF1 dat we deze destijds niet zagen als een aparte aandoening. Nu weten we dat het Legius-syndroom door een ander gen wordt veroorzaakt. Het goede nieuws voor Legius-patiënten is dat tumoren bij deze aandoening niet vaker voorkomen, dat is dus wel een andere boodschap.

Hoe worden de problemen bij NF1 dan veroorzaakt?

Die worden veroorzaakt door een foutje in het genetisch pad, de RAS-pathway. Die RAS-pathway heeft te maken met allerlei verschillende stappen en enzymen in de cel, de zogenaamde signaalroutes. De functie van deze routes is het overbrengen van signalen van buiten de cel naar binnen in de celkern. Daar worden specifieke genen geactiveerd voor celgroei, celdeling en celdifferentiatie. Er zijn meer aandoeningen die qua pathofysiologie (het mechanismen dat tot verstoring leidt) een stoornis in de RAS-pathway hebben, en afhankelijk van waar die stoornis zit ontstaat het ene ziektebeeld of het andere. In die zin zien we overeenkomsten tussen ziektebeelden, maar kunnen ook op zichzelf staande ziektebeelden ontstaan zoals het Noonan-syndroom, het Leopard-syndroom of tubereuze sclerose complex (TSC).

Wat gaat er precies mis bij NF1-gen?

Het NF1-gen wordt niet goed afgelezen waardoor een bepaald eiwit, neurofibromine, niet of onvoldoende wordt aangemaakt. Neurofibromine speelt samen met andere eiwitten een belangrijke rol in de aanleg van de hersenen, de grote zenuwbanen en de zenuwen in onder andere de huid. Daarom zit neurofibromatose vooral in de zenuwen, de hersenen en de grote zenuwbanen, maar ook in de huid. Neurofibromine zorgt er onder andere voor dat het RAS-eiwit wordt afgeremd (de eerste stap in de RAS-pathway). En als die remming van het RAS-eiwit wegvalt, kan o.a. de celgroei ontsporen en kunnen tumoren in je hersen- of zenuwweefsel ontstaan.

Kun je met medicijnen ingrijpen in die ontsporing van het RAS-eiwit?

In een studie is aangetoond dat een bepaald medicijn invloed heeft op de RAS-pathway. Dit medicijn, selumetinib, een zogenaamde MEK-inhibitor, is geschikt voor de behandeling van plexiforme neurofibromen sinds de FDA en de EMA dit medicijn hebben goedgekeurd twee jaar geleden. Helaas is het nog niet voor iedereen beschikbaar. Nu deze medicijnen door hun invloed op de RAS-pathway de plexiforme neurofibromen kunnen verkleinen, rijst de vraag of dit ook bij andere tumoren kan. Daar lopen nu beperkte studies naar. NF1 is een zeldzame ziekte en je hebt een groot aantal patiënten nodig voor een goede studie. Daarom werken we binnen Europees verband samen om deze studies efficiënter te maken en een goed framework op te zetten. Daarnaast is interesse van een farmaceut nodig voor nieuwe studies, waarbij kosten en wat het oplevert een rol spelen, een hele uitdaging dus.

Kun je met DNA-onderzoek altijd de diagnose NF1 stellen?

Soms kunnen we NF 1 niet op DNA-niveau aantonen. Het gaat om een klein groepje patiënten. We vinden bij het DNA-onderzoek weliswaar geen aanwijzingen voor NF1, maar de klinische verdenking op NF1 is zo sterk, dat we hen toch volgen als een NF1-patient. Inmiddels is de diagnostiek verder verbeterd. We kunnen nu mondjesmaat bij sommige mensen toch de diagnose stellen omdat we op een andere manier naar het erfelijk materiaal kijken. Soms komt uit zo’n onderzoek dat het om een mozaïek-NF1 gaat. Bij het mozaïek-NF1 hebben niet alle lichaamscellen het foute NF1-gen. Zo kun je in een arm en een been de kenmerken van NF1 vinden, maar in de rest van het lichaam niet.

Hoe ziet de behandeling na de diagnose NF1 eruit?

Na de diagnose vertellen we ouders en kind dat de klachten kunnen verschillen en dat er mogelijk ernstige complicaties kunnen zijn. Een groot deel van de patiënten kan met watchfull waiting en adviezen voor de problemen heel goed vooruit. In ons centrum zien we de kinderen jaarlijks met de neuroloog en de kinderarts (vanaf tien jaar een maal per twee jaar), jonge kinderen zien ook de oogarts. Op volwassen leeftijd doet de neuroloog voor volwassenen de patiëntenzorg.

Wordt er ook genetisch onderzoek gedaan in de familie?

Dat is onderwerp in het gesprek met de klinisch geneticus. Als de ouders vergelijkbare problemen hebben, bieden we ze altijd een onderzoek aan, ze kunnen getest worden. En onderzoek bij ouders kan iets zeggen over hoe groot de kans is dat ouders nog een kind krijgen met NF1. Als we het bij de ouders kunnen aantonen, kunnen we eventueel ook de andere kinderen in het gezin onderzoeken.

NF1 is een autosomaal dominante aandoening, op welke leeftijd bespreken jullie dat met de jongeren?

Mensen met NF1 hebben 50% kans om zelf weer kinderen met NF1 te krijgen. Met de ouders bespreken we de erfelijkheid als de kinderen jong zijn. Bij jongeren spreek ik actief over het onderwerp erfelijkheid, de vraag is alleen wanneer. De timing en welke informatie je geeft vragen ook afstemming met hoe ouders daarover denken. Als een kind heel veel problemen door de NF1 heeft, is het vaak logischer dat je ook meer uitlegt aan het kind. Maar als er weinig problemen zijn, is het de vraag hoeveel je op welke leeftijd wilt uitleggen aan het kind. Aan de andere kant denk ik dat uitleg wat de diagnose inhoudt belangrijk is, en dat het kind begrijpt waarom het iedere keer naar de dokter moet en ook zijn hele leven gevolgd moet worden.

Zijn de controles op vaste tijdstippen?

De zorgrichtlijn schrijft voor dat we kinderen met NF1 tot ongeveer tien jaar jaarlijks een keer zien. De controles worden gedaan door de oogarts, de kinderarts en de neuroloog. Mochten er andere problemen zijn, dan kunnen die in een ander traject worden behandeld. Rond de leeftijd dat het kind naar de basisschool gaat (groep 1), in de leerfase (groep 3) en aan het einde van de basisschool wordt neuropsychologische onderzoek gedaan. Als het nodig is, kan dat vaker worden gedaan.

Hoe zien de controles er op tienerleeftijd uit?

Op de tienerleeftijd worden de controles om de twee jaar gedaan, afhankelijk van de problemen die er spelen. Een tiener kan zelf beter aangeven waar hij of zij last van heeft, zodat het aantal controles omlaag kan. De kans op nieuwe oogheelkundige problemen, het opticusglioom, is laag op de tienerleeftijd, zodat we geen standaard oogheelkundige controle meer laten plaatsvinden. De controles rond de transitieleeftijd staan wel een beetje ter discussie. Er zijn behandelaars die vinden dat juist op die leeftijd, bij de overgang naar zelfstandigheid en de veranderingen die dan plaatsvinden, er meer controles moeten plaatsvinden. Daar moeten we nog uitkomen.

Daar is geen standaard voor?

Dat is nog in ontwikkeling. De NF-kinderzorg is beter gestandaardiseerd dan die voor volwassenen. Sinds de ontwikkeling van de zorgstandaard hebben we samen met de patiëntenvereniging vastgelegd dat elke volwassene toch eigenlijk minimaal om de vijf jaar een keer door een NF-expert gezien moet worden. Ten eerste om actief te kijken wat er speelt; als er ernstiger problemen zijn worden patiënten frequenter, bv. om de twee tot drie jaar gezien. Ten tweede omdat de inzichten in de zorg ook veranderen. Een goed voorbeeld van het nut om met een volwassene om de zoveel tijd contact te hebben is de screening op borstkanker bij vrouwen. Vijftien jaar geleden bijvoorbeeld kwam het advies dat vrouwen met NF voor borstkanker veel vroeger gescreend moeten worden dan vanaf hun 50e levensjaar. We vinden deze vrouwen alleen als ze naar de dokter gaan die hun dit vertelt. Een ander voorbeeld is dat binnenkort de Europese richtlijn weer uitkomt met herziene adviezen en inzichten, bedoeld om de kwaliteit van leven te verbeteren en de complicaties te verminderen. Als je als patiënt daar niets van hoort, dan mis je wel wat.

Is de kwaliteit van leven voor een NF1-patiënt dankzij de controles verbeterd?

Of zich dat meteen vertaalt naar een betere kwaliteit van leven, weet ik niet. Maar er is meer kennis over NF1. We weten dat veel mensen met NF1 toch beperkingen ervaren in hun werk. Zij zijn meer vermoeid, hebben vaker het gevoel dat ze niet helemaal aan de eisen kunnen voldoen. Als je weet dat dit te maken heeft met je aandoening en niet zozeer met jou als persoon, kan dat wel een steun zijn.

En hoe staat het met de levensverwachting?

Gemiddeld is de levensverwachting voor iemand met NF1 71 jaar ietsje lager dan die van de gemiddelde bevolking. Er is een groep die een hooggradige tumor heeft en daaraan overlijdt. Die groep is klein, maar omdat het vaker voorkomt op jongere leeftijd, geeft dit een lagere gemiddelde levensverwachting. Soms helaas zijn dit kinderen, die aantallen zijn gelukkig heel laag. De jongvolwassen leeftijd (tussen twintig en veertig jaar) is een risicoleeftijd. Hooggradige hersentumoren komen dan relatief vaker voor. Ze hebben een hoge mortaliteit, waar we nog weinig aan kunnen doen. Het is ook de leeftijdsfase waarin de zorg vaak wat wegvalt bij de overgang van de zorg van de kinderarts naar de zorg voor volwassenen (de transitie). Op volwassen leeftijd heb je als patiënt zelf een actievere rol om goede zorg te krijgen.

Kinderen met tumoren gaan tegenwoordig naar het Prinses Máxima Centrum (PMC) in Utrecht. Hoe houden jullie als expertisecentrum kennis over deze problemen?

NF1 is een aandoening met vooral een risico op goedaardige tumoren (plexiforme neurofibromen of laaggradige hersentumoren die geen interventie behoeven). Maar een klein deel daarvan behoeft wel behandeling omdat het om een meer kwaadaardige tumor gaat. Deze laatste patiënten worden behandeld en gevolgd in het PMC. De patienten die alleen vervolgcontroles behoeven kunnen (al dan niet na een periode van behandeling) kunnen zowel in het PMC als het EMC worden vervolgd. Eens in de twee maanden overleggen we met twee vaste neuro-oncologen van het PMC. We wisselen informatie over de patiënten uit, zodat we weten hoe het met hen gaat en hoe we de zorg kunnen afstemmen. Maar ook met de inzet van elkaar te leren.

Hoe stem je de zorg af met de NF1-patiënten?

In Nederland hebben we het NF1-expertisenetwerk dat bestaat uit het Erasmus MC als expertisecentrum, behandelcentra die de reguliere zorg voor NF1 bieden en interventiecentra, die gespecialiseerd zijn in bepaalde complicaties van NF1. Het PMC biedt de zorg aan voor patienten met tumoren. In Kempenhaeghe (Centrum voor Neurologische Leer- en ontwikkelingsstoornissen) kunnen patiënten terecht voor leerproblematiek. En in het LUMC (Leiden) wordt de plexuschirurgie verzorgd van de tumoren van de zenuwbanen in het hoofd-halsgebied. Binnen het netwerk hebben we globaal afgesproken hoe de zorg verdeeld wordt. In samenspraak met de patiënt bespreken we dan wat de beste plek is waar deze gevolgd kan worden. Bijvoorbeeld een deel van de patiënten met tumoren heeft zo veel aandachtspunten dat ze beter in het PMC kunnen blijven. Maar een deel wordt, afhankelijk waar zij in eerste instantie werden behandeld, weer terugverwezen naar het oorspronkelijke behandelcentrum of in ons geval ons centrum. Het belangrijkste is dat dezelfde zorg geleverd wordt.

Komen er meer expertisecentra voor NF in Nederland?

Om de zoveel jaar is het mogelijk om je als centrum te laten toetsen om expertisecentrum te worden voor een aandoening. Als expertisecentrum dien je naast het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek de complete zorg voor NF op een bepaald niveau te leveren. De uitkomsten van onderzoek en de ervaringen in de zorg dien je vervolgens weer te onderwijzen. Dat zijn de hoofdpijlers waarop deze beoordeling plaatsvindt. Binnen de structuur van het behandelnetwerk zou het geen enkel bezwaar zijn om een tweede expertisecentrum te hebben. Je moet alleen goed afstemmen of je een herverdeling in aandachtsgebieden moet maken. Er zijn genoeg patiënten qua complexiteit van zorg om dat te dekken.

Is de zorg voor NF1-patiënten verbeterd?

We hebben al veel bereikt. Zo is er de grotere bekendheid met de aandoening. Huisartsen of artsen op het consultatiebureau zijn goed op de hoogte, een groot goed. Dat komt vooral door de patiëntenzorg en door de patiëntenvereniging die de ziekte onder de aandacht brengt. Verder hebben we een netwerk tussen behandelcentra, expertisecentrum en interventiecentra opgebouwd waarbij we patiënten eenvoudig heen en weer kunnen verwijzen. De lijntjes in dit netwerk zijn kort. En ook de zorg voor volwassenen is verbeterd. We hebben nu een goede samenwerking met de verschillende disciplines en een goedlopend transitiespreekuur. Het is mooi dat veel patiënten daarvan kunnen profiteren.