Opticusglioom niet te vroeg, maar zeker niet te laat behandelen

Met welke problematiek komen NF1-patienten bij jou in het PMC?

Omdat het lokale centrum waar de NF1-patiënt in follow-up is denkt dat er therapie nodig is, bijvoorbeeld als het gaat om een hersentumor of als de patiënt getransformeerde plexiforme neurofibromen heeft. De gewone neurofibromen zie ik niet. Dus voor een behandeling in het PMC moet je een laaggradig glioom of een maligne perifere zenuwschede tumor (MPNST) hebben. Ik heb ook NF2-patiënten, vooral met acousticusneurinomen. Dat zijn andere tumoren, het is ook een andere patiëntengroep.

Waar kunnen laaggradige gliomen bij een patiënt met NF1 zitten?

Die kunnen overal in de hersenen voorkomen. Het opticusglioom, een laaggradig glioom van de oogzenuw, komt het meest voor. Dat zit ergens in traject van het oog tot achter in de occipitale schors, het gedeelte van de hersenen dat interpreteert wat je ziet. Dat is de grootste groep patiënten die we hebben. Dan is er nog een groep met stamgliomen en een groep met tumoren op andere plekken in de hersenen, dat is een minderheid. Patiënten met stamgliomen hebben maar zelden behandeling nodig. De meeste patiënten met stamgliomen houden we in de gaten, en daar gebeurt nooit iets mee. Er zijn ook kinderen die op meerdere plekken tumoren hebben. Maar niet omdat ze zijn uitgezaaid. Ze hebben bijvoorbeeld een opticusglioom, een stamglioom en elders in de kleine of grote hersenen ook nog andere tumoren. Uitzaaiingen bij een laaggradig glioom kunnen wel voorkomen, maar dat is in tegenstelling tot bij niet-NF1 patiënten en andere tumoren niet per se een ongunstig teken voor de overleving van de patiënt, wel een indicatie voor behandeling.

Wat is eigenlijk een glioom?

Een glioom is een tumor die groeit vanuit een gliacel, dat is een ondersteunende cel voor het zenuwweefsel. Je oogzenuw heeft ook ondersteunende cellen (gliacellen) om de zenuw goed en gezond te laten blijven en die cellen kunnen transformeren tot een laaggradig glioom. Omdat het glioom om de oogzenuw heen zit, kan je oogzenuw eraan meedoen of er last van krijgen. Die tumor zorgt ervoor dat je slechter kunt gaan zien. We behandelen de tumor vooral om ervoor te zorgen dat het zicht goed blijft.

Waardoor ontstaan die problemen bij het zien?

Dat is een goede vraag en dat weten we nog niet zo goed. Komt het door de pure druk van de tumor op de zenuw, of ontstaat er door de activatie van de tumorcel iets in het milieu om de zenuwcel heen waardoor er gezichtsproblemen ontstaan. Dat kan chemisch of immunologisch zijn. De grootte van de tumor is daar niet altijd van invloed op. Je kunt heel kleine tumoren hebben waar je heel veel last van hebt, maar ook heel grote tumoren waar je niet zo veel last van hebt.

Op welke leeftijd kan een opticusglioom ontstaan?

De wat agressievere opticusgliomen ontstaan meestal rond het tweede, derde levensjaar, maar het kan ook al op babyleeftijd ontstaan. We hebben ook patiënten bij wie we het op latere leeftijd ontdekken. De vraag is dan of het glioom dan pas gekomen is of dat we om een bepaalde reden een MRI maken (bijvoorbeeld in geval van aanhoudende hoofdpijn of doordat we ontdekken dat een kind verminderd zicht heeft) en we dan het opticusglioom zien.

Wat gaat er mis bij het ontstaan tumoren bij NF1?

Dan gaat er iets mis in de MAPK-signaalroute. Een gezonde cel deelt zich wanneer hij een signaal (een waarschuwing) krijgt dat er meer cellen nodig zijn. Er ontstaat dan een kettingreactie waarbij het signaal via verschillende eiwitten wordt doorgegeven tot in de kern van de cel waar het DNA zit. Dat noemen we een signaalroute. Bij de MAPK-signaalroute zijn dat achtereenvolgens de eiwitten RAS, BRAF, MEK en ERK die het signaal doorgeven. Het eindeiwit ERK activeert de eiwitten in de kern van de cel waardoor vervolgens het DNA verdubbelt en de cel zich kan delen. Dat is de normale gang van zaken. Maar als er in die signaalroute afwijkingen ontstaan, kan het eindeiwit ERK té actief worden, waardoor de cellen zich te snel gaan delen en er vervolgens tumorgroei kan ontstaan. In de signaalroute bij NF1 speelt de ontregeling van het RAS-eiwit een grote rol, waardoor er later in de signaalroute dus een probleem met ERK (het eindeiwit) ontstaat. Maar het gaat niet alleen om het RAS-eiwit, er spelen ook andere factoren mee. We weten alleen niet precies wat waar geactiveerd wordt.

Wat kunnen we aan laaggradige gliomen doen?

De standaardtherapie is nog steeds chemotherapie. We hebben de meeste ervaring met de opticusgliomen, dat is ook de grootste groep. Het is niet alleen de afwijking op de MRI , maar er moet ook een aanhoudende tumorgroei zijn, richting de 25%, voordat we met de chemo beginnen.

Hoe ziet dat behandeltraject voor een opticusglioom er uit?

We maken elke drie maanden een MRI . Als je na drie maanden een tumorgroei van 25% ziet, dan is dat een indicatie. Het kan ook zijn dat je negen maanden scant waarbij het langzaam tot 25% groei komt. Het is geen zwart-witte richtlijn. Maar bij NF1 kan de tumor ook uit zichzelf stil blijven staan en zelfs weer kleiner worden (involueren). We moeten daarom niet te vroeg behandelen. Zou je bijvoorbeeld toch chemo geven, dan zou je het idee kunnen krijgen dat de chemo zijn werk doet, terwijl de tumor zelf gestopt is met groeien. Onze voorkeur is watchful waiting, tenzij er snel aanhoudende groei is en, nog belangrijker, functionele uitval. Als de oogarts een functionele achteruitgang in het zien constateert, is dat een indicatie voor therapie, en dan hoeven er geen veranderingen op de MRI te zijn. Behoud van zien is dus de belangrijkste indicatie bij opticusgliomen.

Waar zitten de gliomen in de hersenstam precies?

In een bepaald gebied, bij de zogenaamde FASI, dat staat voor focal area signal intensity. De FASI is een witte verkleuring die je op een MRI ziet bij bijna alle jonge patiënten met NF1. Die verkleuring loopt van de basale ganglia door de middellijn naar beneden en soms ook via de cerebellaire peduncles (de verbinding tussen de hersenstam en de kleine hersenen) door tot in de kleine hersenen (het cerebellum) of in de banen die signalen doorgeven naar de hersenschors. Wat de betekenis van de FASI is weten we niet zo goed. De meeste stamgliomen en kleine hersengliomen ontstaan in dat traject van die FASI. Het idee is dat de tumorcel zich gemakkelijk langs dat traject kan verplaatsen en verder kan groeien omdat alles met elkaar in verbinding staat.

Wanneer ga je stamgliomen behandelen?

Zoals gezegd hebben patienten met stamgliomen maar zelden behandeling nodig. De meeste mensen met stamgliomen houden we in de gaten, en daar gebeurt nooit iets mee. Maar is er sprake van neurologische uitval, zoals slechter gaan praten of een scheefstand van het hoofd door hersenzenuwuitval (torticollis), dan hebben we een therapie-indicatie.

Welke chemotherapie geef je bij opticusgliomen bij NF1?

Uit een studie uitgevoerd door het ziekenhuis voor Sick Children (SickKids) in Toronto (Canada) blijkt dat de dat de meeste patiënten met NF1 goed reageren op vinblastine. Voor niet-NF-patiënten met opticusgliomen is onze eerste keuze carboplatin en vincristine. Het nadeel van carboplatin is dat je daar gehoorschade van kunt oplopen. Het nadeel van vincristine is dat het slecht is voor je zenuwen. Het probleem bij NF1-patiënten is dat de meeste tumoren oogzenuwtumoren zijn, dus je moet er extra alert op zijn dat die patiënten geen gehoorverlies krijgen, dan doen twee zintuigen bij hen het minder goed, oog én oor. Daarnaast hebben veel NF-patiënten van zichzelf al zenuwproblemen. Ze zijn sowieso al wat hypotoner (slapper) en hebben wat meer motorische problemen, dus die wil je naast de neuropathie ook niet nog eens extra zintuigproblemen geven. Omdat ze zo goed reageren op vinblastine, is dat onze eerste keus, zeker bij de opticusgliomen. Vinblastine krijg je iedere week, in principe een jaar lang. We geven het als een ‘push chemo’, die spuit je zo in, het gaat dus niet per lopend infuus. Als na een aantal controle-MRI’s de tumor gestabiliseerd is en het zicht of de neurologie niet verslechtert, dan stop je na een jaar. Maar als de chemo een aanhoudend effect heeft, dan gaan we door. Korter wordt het nooit, langer kan wel, tenzij het niet werkt uiteraard. Bij het protocol met carboplatin plus vincristine stop je na anderhalf jaar.

Wat doe je als het niet werkt?

Onze tweede keus is trametinib, dat is een MEK-inhibitor die ingrijpt op de MAPK-signaalroute. Nadeel zijn de bijwerkingen. We hebben nog een tussenstap voor patiënten die echt heel slecht zien. Dan geven we bij de vinblastine het middel bevacizumab (avastine), een combinatie dus. Bevacizumab is een bloedvatgroeiremmer. Bij patiënten met opticusglioom verbetert die combinatie het zicht, dat is bewezen. De bevacizumab krijg je eens in de twee weken per lopend infuus. Het is goed verdraagbaar.

Wat zijn de resultaten?

Over het algemeen krijg je met chemo tumorstabilisatie. Bij patiënten die geen NF hebben, stabiliseert de tumor onder chemo bij de helft van de patiënten; 25% reageert niet, bij wie er dan progressie (groei) van de tumor ontstaat, en bij 25% zien we een duidelijke respons (tumorreductie, de tumor wordt kleiner).

Bij NF-patiënten is de responsgroep iets groter, dus de kans is dan iets groter dat je tumorreductie krijgt. Op een gegeven moment stabiliseert het zich dan, omdat je via senescens (een natuurlijke biologische) ‘slaap’ in de tumorcellen geïnduceerd hebt en dat de groei dus (even) stil blijft staan. Dat is bij het overgrote deel het geval. Bij iets minder dan 25% van de patiënten zien we geen reactie en moeten we overgaan op een ander middel. Of bevacizumab erbij of je switcht naar trametinib.

Wanneer besluit je tot een operatie?

Dat doen we eigenlijk alleen bij spoed, als een snelle respons nodig is, maar dat gebeurt uiterst zelden. Meestal kunnen we met behandeling starten. De kans dat we moeten opereren omdat de respons onvoldoende is, is klein.

Hoe vaak komen patiënten op controle?

Als een stamglioom zich stabiliseert, dan zien we de kinderen eens per jaar. Als ze ouder worden ook wel eens per twee jaar. Bij volwassenen kun je soms wel stoppen met de scans. Als je weet dat het er zit en het doet al jaren niks, wat is dan het nut van een scan? Maar bij jongere kinderen is de kans groter dat het onrustig wordt, dus stoppen we niet met scannen.

Wanneer denk je aan een MPNST?

Als een plexiforme neurofibroom groot is en je veranderingen ziet op de MRI , dan kun je denken aan een MPNST. Bij heel kleine plexiforme neurofibromen komt dat eigenlijk niet voor. Als we dus die veranderingen zien en denken aan MPNST, maken we een speciale PET-scan om te kijken of we ook activatie in de zenuw zien. Dat verwacht je namelijk niet in een plexiforme neurofibroom maar wel in een MPNST. Zien we activatie, dan is de volgende stap een biopt.

Waar ontstaat een MPNST?

Plexiforme neurofibromen zitten alleen op de perifere zenuwen. De meeste zitten op de plek waar de zenuwen uit het ruggenmerg komen en gaan uit van de cellen van Schwann die om de zenuwen heen zijn gewikkeld. De tumor ontstaat dus in de beschermlaag die om de zenuw heen ligt. Dat is wat anders dan een tumor die uit de ondersteunende gliacel voorkomt, die tussen je zenuwcellen in ligt, die zit in het centrale zenuwstelsel.

Wat kun je doen aan een MPNST?

We behandelen het wel, maar de kans dat de tumor reageert op de behandeling en dat je het overleeft is uitermate klein tot nihil helaas. Chirurgie is een heel belangrijk onderdeel. Hoe meer de chirurg weghaalt, hoe groter de kans dat de behandeling aanslaat. Daarna geef je chemotherapie en radiotherapie (bestraling), in de hoop de tumor onder controle te krijgen. Het nadeel van MPNST is dat de tumor eigenlijk niet gevoelig is voor chemotherapie en bestraling. Vaak behandelen we wel, om tijd te kopen omdat er meestal wel even een reactie is. Maar er blijven helaas altijd cellen achter die ongevoelig voor de behandeling zijn. Die cellen groeien dan weer uit en de patiënt overlijdt uiteindelijk.

Welke chemotherapie geef je bij MPNST?

Bij MPNST geven we een andere chemotherapie, een therapie voor sarcomen (wekedelentumoren). Het is een chemotherapie met veel bijwerkingen met opnames in het ziekenhuis.

Hoe vaak komt MPNST voor?

Het is gelukkig heel zeldzaam. In ongeveer vijf jaar hebben wij in het PMC niet meer dan drie patiënten gehad. Wel hebben we patiënten gehad met een verdenking op MPNST. Recentelijk hadden we een patiënt bij wie we op de MRI een verandering van het neurofibroom zagen maar het biopt geen afwijkingen liet zien. We volgen die patiënt en gaan het nu nog niet behandelen als MPNST omdat daar geen aanwijzingen voor zijn. We gaan wel vaker scannen, hoe eerder je erbij bent, hoe groter de kans dat een patiënt het overleeft.

Zijn er nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van opticusgliomen?

We zijn nu bezig om beter vast te leggen welke patiënten we oogheelkundig moeten behandelen en welke niet. Als de visus (scherpte zien) minder dan 50% wordt, dan is de kans dat we dat nog kunnen herstellen uitermate klein. Als de zenuw echt is aangetast, kan het zicht zelfs met therapie nog verder verslechteren omdat de oogzenuw niet meer de capaciteit heeft om zich te herstellen. De regel is nu dat je bij een visusverlies van 20% al gaat behandelen. Dat geldt ook voor de verslechtering van gezichtsvelden. Vallen daar een paar plekken uit, dan moet je gaan behandelen en niet wachten tot de helft van het gezichtsveld weg is. Dan is het te laat om nog echt iets te kunnen veranderen.

En hoe zit dit bij (heel) jonge patiënten?

Bij de jongste patiënten kan de tumor heel agressief zijn. Visusonderzoek bij kinderen is heel lastig, zeker als de patiënt nog te jong is om goed mee te werken. Als we niet kunnen inschatten hoe het zicht is, maken we altijd een MRI . Wat we willen leren is hoe we erachter kunnen komen hóe de patiënt ziet. De toekomst is dat je kinderen met VR-brillen of videotechnieken naar filmpjes laat kijken zodat je aan de hand van de oogbewegingen kunt inschatten wat ze werkelijk zien. Het voordeel is dat je niet echt de medewerking van het kind nodig hebt. Je registreert het gezichtsvermogen dan aan de hand van de oogbewegingen die je met behulp van VR oproept.

Zijn er nog andere nieuwe ontwikkelingen?

Ja, we zijn bezig met veel nieuwe ontwikkelingen. Die zullen vooral ergens op de MAPK-pathway ingrijpen. Maar we gaan ook inzetten op immuuntherapieën omdat we denken dat niet alleen de groei van de tumorcellen, maar ook het milieu rondom de tumorcellen zelf voor de schade zorgt. We willen graag weten hoe we in dat milieu de groei kunnen stilleggen. Daarnaast doen we veel onderzoek naar immuuncellen. Een onderzoeksgroep in Amerika (Monje) heeft onderzoek gedaan bij genetisch gemanipuleerde NF1-muizen met een opticusglioom. Als je die muizen op de leeftijd van zes tot twaalf weken in het donker zet, ontwikkelen ze geen opticusglioom. Er is blijkbaar iets in de prikkel van de oogzenuw bij NF1 wat ervoor zorgt dat er een tumor kan ontstaan. Als je ontdekt wat die prikkel is, dan kun je mogelijk ontdekken waarom de tumor gaat groeien en kun je veel gerichter ingrijpen. Maar dat is toekomstmuziek. We nemen nu geen biopten van het opticusglioom bij NF1 omdat we toch wel weten om welke soort tumor het gaat en welke behandeling we moeten geven. Maar misschien is een biopt in de toekomst wel noodzakelijk om te weten te komen wat er nou precies in die tumor gebeurt en waarom die onrustig wordt.

Zijn er nog andere therapieën?

We hebben ook nog de targeted therapy (doelgerichte therapie). Dan geef je medicijnen die precies werken op een speciaal punt in een signaalroute. Maar dit heeft een aantal nadelen. Allereerst zijn de medicijnen vrij toxisch (schadelijk). Er kunnen ernstige huidafwijkingen ontstaan die een behoorlijke impact hebben op de kwaliteit van leven. Daarnaast weten we ook niet goed wanneer we moeten stoppen met die medicijnen. Als je ermee stopt, kan de tumor weer gaan groeien, iets wat we uiteraard niet willen. Chemotherapie geef je voor een bepaalde tijd, en dan werkt het of werkt het niet. Maar als je stopt, krijg je geen reboundgroei van de tumor, het tumorweefsel kan wel weer onrustig worden.

Hoe zie je de toekomst van targeted therapy?

Er zijn waarschijnlijk meerdere pathways bij de tumorgroei betrokken. Als we een biopt nemen, zien we bij een bepaald percentage van de tumorcellen een MEK-afwijking, maar we zien ook veel cellen met andere afwijkingen. De tumor is dus niet homogeen. Waarschijnlijk zullen we bij targeted therapy, net als bij chemotherapie, verschillende middelen moeten inzetten om het DNA van de tumor aan te vallen. Er zijn al ontwikkelingen die targeted therapy combineren met chemomedicijnen. En wellicht kunnen we in de toekomst meerdere middelen tegelijk inzetten, maar zover zijn we nog niet.

Zie je bij NF1 ook wel eens hooggradige gliomen?

Dat komt gelukkig uiterst zelden voor. Ze ontstaan vermoedelijk doordat zij zich vanuit laaggradig naar hooggradig differentiëren. Deze tumoren zijn heel moeilijk te behandelen, we kunnen wel iets van effect bereiken, maar uiteindelijk zullen de patiënten aan deze hooggradige tumoren overlijden.

Wil je nog wat zeggen?

Twee belangrijke dingen. Aan de ene kant moeten we bij een opticusglioom niet te snel met therapie starten, onderzoek en goede diagnostiek blijven nodig. Aan de andere kant merken we helaas dat patiënten soms te laat worden doorgestuurd. Dan is de oogzenuw al zo aangetast dat we eigenlijk weinig meer kunnen verbeteren. De toekomst ligt natuurlijk in nieuwe en betere therapieën, maar ook in het tijdig herkennen welke patiënt een behandeling nodig heeft. Oogheelkundig onderzoek staat hierin centraal. We moeten eerder, sneller en beter die patiënten eruit halen die wel therapie nodig hebben. Dat moet landelijk geregeld worden.