Wat is de oorzaak van NF1?

Neurofibromine (het NF1-eiwit) is belangrijk voor je lichaam, het speelt samen met andere eiwitten een belangrijke rol in de aanleg van je hersenen, grote zenuwbanen, zenuwen en huid. Daarnaast speelt het een rol in de uitwisseling van signalen tussen je hersencellen en zenuwcellen. Zo heeft het NF1-eiwit invloed op de kwaliteit van de witte stof. De witte stof zorgt ervoor dat je hersen- en zenuwcellen een netwerk vormen en signalen kunnen uitwisselen. Steeds als je iets nieuws leert, ontstaan er nieuwe verbindingen in dat netwerk.

Neurofibromine heeft ook invloed op de hersencellen die jouw slaap- en waakpatroon regelen. Als je dus geen of onvoldoende NF1-eiwit aanmaakt, kun je last hebben van slaapproblemen.

Neurofibromine is ook belangrijk voor de celgroei. Het eiwit werkt samen met andere lichaamseiwitten om ervoor te zorgen dat jouw celgroei goed verloopt. Deze samenwerking lijkt op een soort ‘kettingreactie’; het ene lichaamseiwit geeft een signaal aan het andere lichaamseiwit, en dat geeft het weer door aan het volgende. Deze kettingreactie noemen we de MAPK-signaalroute. Een beetje een ingewikkeld verhaal dat we hieronder uitleggen.

Wat is de MAPK-signaalroute?

De MAPK-signaalroute (ook bekend als de RAS-pathway) is een keten van eiwitten in de cel die een signaal van een receptor op het celoppervlak naar het DNA in de kern van de cel doorgeeft.

Dit werkt als een soort ‘kettingreactie’; het ene lichaamseiwit geeft een signaal aan een ander lichaamseiwit dat het weer doorgeeft aan het volgende. Het NF1-eiwit is onderdeel van de MAPK-signaalroute, waarin de eiwitten RAS, BRAF, MEK en ERK het signaal doorgeven. Eiwitten in de kern van de cel zorgen er vervolgens voor dat het DNA verdubbelt en de cel zich kan delen. Het NF1-eiwit (neurofibromine) zorgt ervoor dat deze celgroei niet te hard gaat. Het remt dus de groei van het aantal cellen (tumorsuppressie).

Welke problemen krijg je zonder (goedwerkende) neurofibromine?

Zonder (goedwerkende) neurofibromine kan het RAS-eiwit niet goed worden omgezet in een inactieve vorm. De MAPK-signaalroute werkt dan niet goed. Sommige cellen in je lichaam gaan dan te hard groeien waardoor er tumoren kunnen ontstaan of afwijkingen aan je organen. Ook gaat het uitwisselen van signalen tussen je hersencellen niet goed. Dat kan zorgen voor leer- en gedragsproblemen en voor psychische en motorische (bewegings)problemen.

Wat gaat er mis bij het ontstaan tumoren bij NF1?

Dan gaat er iets mis in de MAPK-signaalroute. Een gezonde cel deelt zich wanneer hij een signaal (een waarschuwing) krijgt dat er meer cellen nodig zijn. Er ontstaat dan een kettingreactie waarbij het signaal via verschillende eiwitten wordt doorgegeven tot in de kern van de cel waar het DNA zit. Dat noemen we een signaalroute. Bij de MAPK-signaalroute zijn dat achtereenvolgens de eiwitten RAS, BRAF, MEK en ERK die het signaal doorgeven. Het eindeiwit ERK activeert de eiwitten in de kern van de cel waardoor vervolgens het DNA verdubbelt en de cel zich kan delen. Dat is de normale gang van zaken. Maar als er in die signaalroute afwijkingen ontstaan, kan het eindeiwit ERK té actief worden, waardoor de cellen zich te snel gaan delen en er vervolgens tumorgroei kan ontstaan. In de signaalroute bij NF1 speelt de ontregeling van het RAS-eiwit een grote rol, waardoor er later in de signaalroute dus een probleem met ERK (het eindeiwit) ontstaat. Maar het gaat niet alleen om het RAS-eiwit, er spelen ook andere factoren mee. We weten alleen niet precies wat waar geactiveerd wordt.

Lisethe Meijer is kinderoncoloog in het Prinses Máxima Centrum (PMC) en gespecialiseerd in hersentumoren.

Hoe worden de problemen bij NF1 dan veroorzaakt?

Die worden veroorzaakt door een foutje in het genetisch pad, de RAS-pathway. Die RAS-pathway heeft te maken met allerlei verschillende stappen en enzymen in de cel, de zogenaamde signaalroutes. De functie van deze routes is het overbrengen van signalen van buiten de cel naar binnen in de celkern. Daar worden specifieke genen geactiveerd voor celgroei, celdeling en celdifferentiatie.

Wat gaat er precies mis bij NF1-gen?

Het NF1-gen wordt niet goed afgelezen waardoor een bepaald eiwit, neurofibromine, niet of onvoldoende wordt aangemaakt. Neurofibromine speelt samen met andere eiwitten een belangrijke rol in de aanleg van de hersenen, de grote zenuwbanen en de zenuwen in onder andere de huid. Daarom zit neurofibromatose vooral in de zenuwen, de hersenen en de grote zenuwbanen, maar ook in de huid. Neurofibromine zorgt er onder andere voor dat het RAS-eiwit wordt afgeremd (de eerste stap in de RAS-pathway). En als die remming van het RAS-eiwit wegvalt, kan o.a. de celgroei ontsporen en kunnen tumoren in je hersen- of zenuwweefsel ontstaan.

Rianne Oostenbrink is kinderarts op de poli algemene kindergeneeskunde in het ErasmusMC, locatie Sophia Kinderziekenhuis.

Zonder (goedwerkende) neurofibromine kun je last hebben van:

• Pigmentafwijkingen (café-au-laitvlekken, sproeten in je oksels en/of liezen, vlekken in je iris).
• Neurofibromen.
• Skeletafwijkingen.
• Problemen met het uitvoeren van hersentaken, zoals leerproblemen, ADHD, autismekenmerken.
• Vormen van kanker (kwaadaardige tumoren zoals MPNST).
• Laaggradige tumoren (tumoren van de hersenstam of de oogzenuw).

Verschillende NF1-genmutaties

Het NF1-gen kan op meer dan 3.200 manieren veranderd zijn, met verschillende gevolgen. Zo’n 5% van de kinderen heeft helemaal geen NF1-gen (microdeletie NF1). Ze hebben meer klachten dan kinderen die een stukje van het NF1-gen missen. Ook geven sommige genmutaties meer kans op MPNST (een bepaalde kwaadaardige vorm van kanker) of een opticusglioom (een tumor van de oogzenuw).

Andere RASopathieën

Een afwijking in het RAS-eiwit noemen we een RASopathie. Neurofibromatose (NF1) is ook een RASopathie. Er zijn meerdere RASopathieën die de hersenen, het hart, de huid, spieren en ogen allemaal op dezelfde manier beïnvloeden. Dit zorgt voor vertraging in de ontwikkeling, groeiproblemen, uiterlijke kenmerken en lichamelijke problemen zoals een hartafwijking en in sommige gevallen kanker.

Andere RASopathieën zijn:

• Noonan-syndroom.
• Noonan-syndroom met multiple lentigines (NSML, vroeger LEOPARD-syndroom).
• CFC (cardio facio cutaneous)-syndroom.
• Costello-syndroom.
• Legius-syndroom.
• Capillair malformatie–arterioveneus malformatiesyndroom (CM-AVM).