Astma ruiken met een elektronische neus

Wat houdt je functie in?

Na mijn medische opleiding koos ik meteen voor een onderzoeksloopbaan. Op de longafdeling in Leiden kon ik klinisch astmaonderzoek doen. Ik heb in die fase ook een jaar klinisch onderzoek in Canada gedaan. In het AMC in Amsterdam werk ik samen met het nieuwe afdelingshoofd en ben ik bezig met het versterken van de onderzoeksgroep op het gebied van astma, maar ook van COPD en andere longaandoeningen. Ik ben echt een onderzoeker.

Waar is winst te halen?

Met de huidige medicatie kan een groot aantal astmapatiënten goed geholpen worden. De geneesmiddelen die nu gebruikt worden zijn heel goed in het onderdrukken van symptomen op de lange termijn. Maar dat betekent niet dat je de ziekte geneest. Aan de oorzaken doen we niets. In ons onderzoek richten we ons op twee dingen: allereerst op patiënten met ernstig en moeilijk te behandelen astma die het ondanks alle therapeutische mogelijkheden gewoon niet goed doen. Dat is een heel moeilijke groep, die klein is maar veel zorg nodig heeft. Ten tweede kijken we naar de oorzaak van astma. Als je dat goed in kaart brengt, kunnen we wellicht in de toekomst de ziekte of de progressieve ernst van de ziekte voorkomen. Of bij degenen die de ziekte al ontwikkeld hebben deze zodanig terugdraaien dat ze er weinig of geen last meer van hebben. Dan mag je bijna ‘genezen’ zeggen. Dat is ambitieus, maar ik weet dat het Astma Fonds dit ook in zijn doelstellingen heeft staan. Over x jaar moeten we toch in staat zijn astma te genezen. Het is niet aanvaardbaar dat kleine kinderen nog steeds astma ontwikkelen en we achter de feiten aan lopen.

Zij er nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van de ontstekingsmechanismen?

We hebben lang gedacht dat de ontstekingen het oorzakelijk proces zijn, want met ontstekingsremmers zoals corticosteroïden kunnen we astma goed onder de knie krijgen. Maar zo simpel ligt het toch niet. Wanneer je heel specifiek onderdelen van de ontsteking onderdrukt, is het niet zomaar gezegd dat de ziekte sterk verbetert. Sterker nog, de farmaceutische industrie heeft nu een aantal heel specifieke blokkerende antilichamen ingezet bij astma en de resultaten zijn helaas teleurstellend. Dus met die ontstekingen is wel wat aan de hand. Het lijkt erop dat de inhalatiesteroïden waarschijnlijk ook andere cellen in de luchtwegen beïnvloeden. Ze hebben bijvoorbeeld effect op glad spierweefsel en beïnvloeden de kracht van de spiertjes in de luchtwegen. Dat zou betekenen dat we met inhalatiesteroïden veel meer doen dan ontstekingen onderdrukken en dat we naar geneesmiddelen moeten zoeken die op dat soort onderdelen veel selectiever werken.

Als we verder zien dat de nieuwe, heel specifieke antilichamen die door de farmaceutische industrie gezocht worden bij grote groepen patiënten niet goed werken, is dat dan wel de goede benadering? We moeten dus kijken naar de individuele patiënt en een soort profiel maken. En dan blijkt dat die nieuw ontwikkelde antilichamen voor bepaalde ontstekingsproducten bij een subgroep wel degelijk aanslaan. De ene patiënt is de andere niet en we moeten alle patiënten goed in kaart brengen. Dan kunnen we wel degelijk selectief goed gaan behandelen. Het ontstekingsproces wordt ineens heel divers. Het is niet dé ontsteking, maar een zus of zo ontsteking en dat kan een heel andere therapie betekenen. We gaan niet meer iedereen op dezelfde manier behandelen.

Dus maatwerk is geen fictie meer?

Maatwerk is nu de leidraad voor astmaonderzoekers. De selectieve benadering begint nu op alle niveaus door te dringen. De onderzoekers zijn erachter, evenals de partners van de industrie. De artsen wisten het allang, maar ze hadden de tools niet. Er komen steeds meer gezamenlijke projecten die deze kant op gaan. Al is het voor de farmaceutische industrie even wennen dat niet meer alle patiënten hetzelfde geneesmiddel gebruiken.

Maar differentiatie betekent ook nieuwe onderzoeksmethodes ontwikkelen?

Ja. Dat is echt heel erg leuk. Hoe breng je een patiënt in kaart? Veel dokters vragen naar de klachten, het ziektebeloop en meten ook nog even de longfunctie, dat is het eigenlijk wel. Maar je kunt meer in kaart brengen. Sommige specialistische centra meten nog de hyperreactiviteit, de provocatietest. Je kunt ook nog kijken naar de ontsteking. Bijvoorbeeld via de sputummethode. In opgehoest slijm kun je meten welke cellen domineren en kun je de patiënt qua ontstekingsprofiel in kaart brengen. En daarnaast kun je ook nog een moleculair profiel van de uitademingslucht meten. Bij alle drie de wegen zien we nieuwe ontwikkelingen.

Wat voor ontwikkelingen?

Het lijkt erop dat als je de behandeling niet alleen instelt op basis van de symptomen en de longfunctie, maar ook op basis van de hyperactiviteit, er bij volwassenen mindere opvlammingen optreden en bij kinderen de longfunctie beter behouden blijft. Dus een extra karakteristiek van de patiënt kan de dokter helpen bij het verbeteren van de therapie. Maar deze metingen kosten heel wat tijd en gedoe. Huisartsen kunnen daar niet aan beginnen, en kinderartsen doen het als ze het leuk vinden...

De sputummethode laat hetzelfde zien. Je laat sputum ophoesten door volwassenen en stelt de behandeling daarop in. Zitten er veel eosinofielen in, dan moet je de inhalatiesteroïden verhogen, bij weinig eosinofielen, bouw je de inhalatiesteroïden af. Onafhankelijk van de klachten die de patiënt heeft. Bij klachten geef je extra luchtwegverwijderaars. Deze methode doet het veel beter, vergeleken met de huidige richtlijnen. Je kunt een 80% daling van exacerbaties verwachten. Dat is een daverende doorbraak! Die studie is al een aantal jaar geleden gedaan. We weten het, het kan en bijna niemand doet het. Het is te veel gedoe.

Bij sputuminductie moet de patiënt zout water inhaleren en daarna ophoesten. Dat moet allemaal veilig en goed gebeuren en je hebt een lab nodig om de cellen netjes te tellen. We weten dat het kan, maar het lab dat daarvoor nodig is, kun je niet in de eerste lijn plaatsen.
De derde mogelijkheid is het zoeken naar de stofjes in de uitgeademde lucht. De biomarkers die te maken hebben met astma. Dat is ten eerste NO (uitgeademde stikstofoxide). Uit studies bij volwassenen en kinderen blijkt dat wanneer je bij meer NO meer inhalatiesteroïden en bij minder NO minder inhalatiesteroïden geeft, je de hyperreactiviteit van de patiënt iets kunt verbeteren. Maar het is niet zo dat de exacerbaties afnemen, wat bij de sputummethode wel is gebeurd. De eerste blijdschap over de NO is dus wat afgezwakt. We moeten er zeker wel op door gaan.

Kunnen we nog meer?

Ja, maar dat is toekomstmuziek. Een voorbeeld is de elektronische neus. We ademen duizenden stoffen tegelijk uit. Die komen uit de longen en uit de rest van ons lichaam. Het leuke is dat je het profiel, de geur (zeg maar de kleur) van al deze componenten samen, kunt meten, wat onze eigen neus ook doet. Dat kun je nabootsen met een elektronische neus. Een apparaatje dat twee keer zo groot is als een mobieltje en een soort vingerafdruk van de uitademingslucht van de patiënt maakt. Je krijgt dan een individueel spectrum en de elektronische neus kijkt dan of dat bij astma past of niet. Daar zijn we op dit moment mee bezig en het werkt. Een elektronische neus ruikt of iemand astma heeft of niet. De stofwisseling is door die ontstekingen toch ietsjes anders dan bij gezonde mensen, waardoor je andere gassen uitademt. De vraag is alleen: kunnen we daarop behandelen. Dat weten we nog niet. Het betekent wel dat we heel dicht bij werkzame methoden komen.

Dus als we astmapatiënten in kunnen delen in subgroepen aan de hand van de elektronische neus, hebben we veel gewonnen?

Jazeker. We gaan een groot Europees project starten met de elektronische neus, in combinatie met bloedonderzoek. In het bloed zitten ook allerlei stoffen waarvan we weten dat ze te maken hebben met gezondheid en ziekte. Die kun je één voor één meten. Net als bij de elektronische neus maken we een spectrum van alle metabolieten in het bloed om de patiënt in kaart te brengen. Dat is waar we naar toe willen: één prikje en uitademingslucht voor diagnostiek, therapie en de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Dit klinkt als een spectaculaire ontwikkeling. hoe ver zijn jullie?

De apparatuur is er, die moet wel verfijnd worden. Laat ik ambitieus zijn. Ik denk dat we voor onderzoek nog vijf jaar nodig hebben, en dan nog eens vijf jaar om een elektronische neus bij alle huisartsen neer te kunnen zetten. Op het gebied van longkanker bewijst de elektronische neus zijn dienst ook al. Door middel van ruiken kunnen we een onderscheid maken tussen rokers die longkanker hebben of niet. Dat hebben we bij een kleine groep gedaan. Of je dat bij een grote groep kunt toepassen, is nog onduidelijk. Maar het gaat soms heel snel.

Bij heel jonge kinderen is astma moeilijk vast te stellen?

Als je achteraf kijkt bij kinderen die je volgt vanaf de geboorte dan blijkt dat een aantal kenmerken zoals piepen op vroege leeftijd, niet echt voorspellend is voor astma. Een aantal groeit daar overheen. Je zult dus naar meer moeten kijken. Als je kijkt naar longfunctie en bloedonderzoek, kun je wel verder komen, maar nog niet ver genoeg om goed onderscheid te kunnen maken.

Er zijn wel studies die gebruikmaken van nieuwe technologieën om de vingerafdrukken van alle metabolieten vast te stellen, en dan praat je over duizenden tegelijk. Daaraan kun je nog niet zien of er voorspellers zijn voor astma. De hoop is dat we het met behulp van uitademingslucht beter kunnen voorspellen. Wellicht samen met bloedonderzoek. In Engeland is aangetoond dat je bij sommige kleintjes die piepen de afwijkingen in de longen, de ontsteking, soms al op twee- driejarige leeftijd ziet liggen. Maar die kinderen zijn klinisch, qua symptomen nog heel moeilijk te onderscheiden. Het piepen plus een aantal moleculaire markers in het bloed of de lucht zullen misschien het verhaal compleet kunnen maken.

Hoe behandel je die kinderen?

Tot voor kort dachten velen: laten we bij piepende zuigelingen maar beginnen met inhalatiesteroïden om astma op de latere kinderleeftijd te voorkomen. Het lijkt erop dat dat niet werkt. Tenminste als je ze alleen in kaart brengt door het piepen. Maar in die piepende groep zit een subgroep met individuele karakteristieken, die het waarschijnlijk wel goed doet op die vroege inhalatiesteroïden. Als je die goed oppakt, denk ik dat je vroegtijdig het proces kunt onderdrukken. En hoe eerder, hoe beter je een ziekte kunt voorkomen of secundair kunt voorkomen.

Is de stepdownbenadering bij astma, waarbij je met een maximale dosis begint en dan af gaat bouwen, niet meer aan de orde?

Volgens de gangbare richtlijnen is dat nu niet de aanbevolen route. De behandeling wordt ingesteld op basis van klachten en de longfunctie. Als het erger wordt, ga je een stapje omhoog, wordt het minder, dan omlaag. Dat gaat wel redelijk. Maar het is niet de beste behandeling, met de sputummethode kan het beter. Als onderzoeker kijk je naar het proces in de luchtwegen. Het lijkt erop dat hoog inzetten, dus de ontsteking met maximale middelen bestrijden, een slimmere techniek is. Maar klinisch is dat niet zo aantrekkelijk omdat je mensen dan eerst stevig moet overbehandelen en daar zijn, terecht, reserves voor. Eerst moet maar eens goed aangetoond worden dat dat over twee jaar tot minder exacerbaties leidt en misschien tot minder daling van de longfunctie. Dus voorlopig doen we het nog met de huidige richtlijnen. De methoden die ik net besproken heb, staan nog niet in de huidige aanbevelingen.

Maar bij sommige patiënten met ernstig astma wordt soms hoog ingezet met orale steroïden en daarna afgebouwd. En dat is eigenlijk toch wel het verstandigst.

Doen jullie nog ander onderzoek?

Er wordt veel onderzoek gedaan naar de verlittekening van de luchtwegen. Bij de jonge kinderen zie je dat al. Ook kijken we naar glad spierweefsel. Waarom er te veel aan is en waarom het zich anders gedraagt dan bij een gezond persoon. We nemen een biopt en kijken welke genen aan en uit staan en hoe dat verschilt bij de controles. We kijken naar de oorzaak van het gedrag van de spier.

Een andere vraag is waarom sommige mensen astma op volwassen leeftijd ontwikkelen. De meeste mensen krijgen astma in hun kindertijd. Maar er zijn mensen die altijd gezond zijn geweest, één keer goed verkouden worden en vervolgens astmatisch zijn. Dat is een interessante groep. Een pittig rhinovirus (verkoudheidsvirus) op kinderleeftijd is een van de voorspellers voor het krijgen van astma op latere leeftijd. Kan dat ook bij volwassenen, of zijn hier andere oorzaken in het spel? Virussen zijn niet zomaar onschuldige voorbijgangers. Het onderzoek hiernaar staat nu ook in de belangstelling en wordt doorgezet. Heel terecht.

Speelt genetica een rol?

Jawel, maar op een ander niveau. Het genetisch onderzoek bij astma heeft erg in de belangstelling gestaan en er is uitstekend werk verricht. Combinaties van mutaties in de genen hebben zeker te maken met het ontwikkelen van de ziekte. Maar we weten meer. Genen zijn niet alleen verantwoordelijk voor het functioneren van de cel. Tijdens en nadat genen worden afgeschreven in eiwitten zijn er nog allerlei regelmechanismen die het product van een gen nog even kunnen laten bestaan of verdwijnen. Dit heeft eveneens te maken met het ontstaan en de voortgang van de ziekte. Dit is de zogenaamde epigenetica, dus wat naast de genetica staat. De therapieën kunnen daar ook aanknopingspunten bij zoeken.

Er is steeds meer contact tussen klinische dokters en onderzoekers en celbiologen. De traditionele onderzoeksmethoden werken niet meer zo goed en de industrie heeft moeite met het ontwikkelen van echte nieuwe geneesmiddelen. We moeten het over een andere boeg gooien en die is er! Dat is de nieuwe systeemgeneeskunde, die moderne systeembiologie combineert met de kliniek. Hierin worden de afwijkingen integraal geanalyseerd, op moleculair, cel-, orgaan- en organismeniveau. Ik ben daar heel optimistisch over.