Wat zijn de kenmerken van een hersentumor bij kinderen?

Daarom moet de tumorcel goed onderzocht worden. Dat wordt gedaan met pathologisch onderzoek in een laboratorium. Het onderzoek van de tumorcel (cytopathologie) of het tumorweefsel (histopathologie) kan niet met het blote oog. Daar gebruiken ze een microscoop voor (licht- en/ of electronenmicroscopie). Ook wordt er immunohistochemisch, immunocytochemisch (idem) en/of moleculair genetisch onderzoek gedaan.

Het soort cel, de cytologische en histologische kenmerken en de genetische kenmerken (status en mutatie/ biomarkers) zijn belangrijk bij het stellen van de diagnose, maar ook voor de behandeling die je kunt krijgen. Alle kenmerken van de tumorcel samen vertellen wat wel helpt en wat niet. Zo kun je een persoonlijke behandeling krijgen, eentje die voor jou het beste resultaat kan geven. Je moet daarom dus goed weten wat voor soort hersentumor je hebt. Er wordt gekeken naar:

• het type tumorcel,
• de genetische kenmerken (status, mutaties, methylering)
• de gradatie.

Hersentumoren die bij kinderen voorkomen, zijn anders dan de tumoren die bij volwassenen voorkomen. Sommige tumoren komen vooral bij kinderen voor, en anderen juist bijna nooit. Tumoren met dezelfde naam kunnen bij kinderen anders zijn dan bij volwassenen en ook de behandelingen kunnen verschillen.

Het soort tumorcel

In het laboratorium wordt onderzocht (cytologische en histologisch) hoe de tumorcel is opgebouwd en uit welk type cel hij is ontstaan. Zo weet je welk type tumorcel je hebt. De tumorcel wordt nauwkeurig bekeken met een microscoop (licht- en/ of electronenmicroscopie), en er worden kleuringen gedaan en andere onderzoeken. Met immunocytochemisch onderzoek kun je bijvoorbeeld zien of een tumorcel bepaalde eiwitten bevat. Dit helpt ook om te bepalen welk type tumor je hebt.

De genetische kenmerken

In het genetische materiaal van een hersentumor zit veel informatie. Bijvoorbeeld over de eigenschappen en het gedrag van de tumorcel. Als je weet wat voor soort tumor je hebt, weet je ook meer over wat dat voor jou gaat betekenen en welke behandeling voor jou geschikt is.

Het genetisch profiel van een cel laat zien wat er door de verandering in oncogenen en tumorsuppressorgenen gebeurt met andere genen, die kunnen ook meer of minder actief worden. Daardoor worden er van sommige eiwitten meer aangemaakt en van andere minder, waardoor er een tumorcel kan ontstaan. Deze veranderingen zien er bij iedere tumor anders uit, en ze kunnen ook verschillen binnen tumoren van dezelfde soort.

Om te weten hoe het genetische profiel eruitziet, wordt er gekeken naar de methylering, dat is een proces waardoor bepaalde genen uit of aan worden gezet. Bij methylering wordt een methylgroep aan één van de bouwstenen van het DNA, cytosine, gekoppeld. De methylering kan meer of minder zijn, waardoor het DNA moeilijker of juist makkelijker afgelezen kan worden. Zo kan de activiteit van genen veranderen. Het methyleringsprofiel van de tumorcel wordt ook gebruikt om te bepalen wat voor soort tumor je hebt. Maar er is meer onderzoek nodig om te weten welke rol methylering precies speelt bij het ontstaan van kanker.

Er zijn dus verschillende DNA-mutaties in genen bij hersentumoren. Het is belangrijk om te weten welke mutaties je hebt, omdat je dan weet hoe de tumorcel zich gaat gedragen en welke behandelingsmogelijkheden voor jou het beste zullen werken.

Enkele voorbeelden van genen, eiwitten en signaalroutes die een rol spelen:

• Veel patiënten met een optisch glioom hebben neurofibromatose type 1. Het gen voor deze aandoening ligt op chromosoom 17q. Door een mutatie in het NF-1 gen wordt het eiwit neurofibromine onvoldoende aangemaakt, hierdoor wordt het eiwit Ras actief. Ras geeft het signaal door in de MAPK-signaalroutes (RAS/BRAF/MEK/ERK). Hierdoor gaan de cellen meer delen waardoor een optisch glioom kan ontstaan.
• Veel patiënten met een laaggradig glioom hebben een verandering in het eiwit BRAF door een mutatie in het BRAF-gen, er zijn verschillende mutaties bekend. Het eiwit BRAF speelt ook een rol in de MAPK-signaalroutes, door de verandering worden deze signaalroutes actief, waardoor de cellen meer gaan delen.

Een tumor met deze eigenschappen is gevoelig voor behandeling met medicijnen (MEK-remmers, bv trametinib) die ingrijpen op de MAPK-signaalroute, die het sein geeft aan de tumorcellen om te groeien. MEK-remmers kunnen het pad beïnvloeden en de tumorgroei afremmen. Een MEK-remmer zorgt er bij veel kinderen met een laaggradig glioom voor dat de tumor kleiner wordt. Er is ook een medicijn (dabrafenib) dat de vorming en werking van het veranderde BRAF-eiwit aanpakt, zo wordt voorkomen dat het eiwit nog signalen afgeeft in de MAPK-signaalroute en wordt de groei van de tumorcel geremd.

• Bij hooggradige gliomen komen er door een verandering in het EGFR-gen meer receptoren (EGFR) die abnormaal actief zijn. Vanuit de epidermale groeifactor receptor, EGFR, worden verschillende signaalroutes geactiveerd, de MAPK-signaalroute, de PI3K signaalroute en de STAT-signaalroute. Hierdoor gaan de cellen harder groeien, de natuurlijke celdood wordt beïnvloed en de tumorcel kan zich verspreiden. Ook worden er nieuwe bloedvaten aangemaakt.

Een tumor met deze eigenschappen is gevoelig voor behandeling met het medicijn erlotinib, dat een remmend effect heeft op EGFR. Het zorg ervoor dat de tumor niet meer nieuwe bloedvaten kan maken en dat hij eerder afsterft. Het effect van dit medicijn is bij hersentumoren echter nog niet zo succesvol. Monoclonale antilichamen (cetuximab) kunnen ook gebruikt worden. Die richten zich op de receptor waardoor de voortgang van de celcyclus geremd wordt, zodat de tumor niet meer nieuwe bloedvaten kan maken en eerder afsterft.

• Bij hooggradige gliomen kan een mutatie in het p53-gen worden gevonden. Dit gen ligt op chromosoom 17, en is een tumorsuppressorgen. Het gen zorgt voor de aanmaak van eiwit p53, dat een belangrijke rol speelt bij de controle van de celcyclus en in een cel meerdere taken heeft. Het speelt onder meer een rol bij de celdeling en DNA-schade. Bij (DNA)schade van de cel kan p53 de celdeling stoppen, waarbij het DNA hersteld kan worden. Als de schade te groot is, kan p53 het afsterven van de cel, apoptose, in gang zetten. Voor deze genafwijking zijn nog geen specifieke therapieën.
• Bij hooggradige gliomen kan een verandering in het PDGFR-gen worden gevonden, dat gen zorgt voor aanmaak van een receptor, plateled derived growth factor-receptor, PDGFR. Deze receptor stimuleert de groei en speelt een belangrijke rol bij de nieuwvorming van vaten.
• Bij diffuse gliomen kan een mutatie in het IDH-gen worden gevonden. IDH staat voor isocitraat dehydrogenase, dat is een eiwit. Er zijn 3 soorten IDH-eiwit; IDH-1, IDH-2 en IDH-3, die elk een eigen plek in de cel hebben. Als er een mutatie in een IDH-gen zit (bijvoorbeeld op chromosoom 2 (2q33)), verandert de aanmaak van IDH, er ontstaat een ander IDH-eiwit (IDH-mutant). Het kan daardoor zijn eigenlijke werk niet meer doen en ervoor zorgen dat de cel zijn groei niet meer goed onder controle kan houden. Een cel kan dan gaan veranderen, ander gedrag gaan vertonen en zich ontwikkelen tot een tumorcel.

Er zijn verschillende mutaties in het IDH1- en IDH2-gen bekend bij mensen met een glioom (vooral diffuse gliomen). Bij een glioom lijkt een IDH-gen-mutatie ook effect te hebben op de prognose en het effect van behandeling. Meer onderzoek is nodig om de rol van IDH nog beter in beeld te krijgen.

• Bij een glioom en medulloblastoom zijn afwijkende methyleringsprofielen gevonden. Binnen het DNA van een cel zijn bepaalde genen aan of uit gezet, dat noemen we methylering. Zo kunnen cellen in je lichaam, allen met hetzelfde DNA, onderling van elkaar verschillen, waardoor je bijvoorbeeld huidcellen, darmcellen en hersencellen hebt. Hersentumoren zijn goed te herkennen aan het patroon van aan- en uitzetten van genen, ze vormen zo bepaalde groepen.
• Bij een glioom kan het MGMT-gen uitgeschakeld zijn doordat het gemethyleerd is (MGMT-methylatie). Het eiwit MGMT speelt een rol bij het herstellen van DNA. Als het gen uitgeschakeld is worden foutjes in het DNA niet hersteld.

Bij de behandeling met chemotherapie kan hier gebruik van gemaakt worden. Het medicijn temozolomide kan bijvoorbeeld een methylgroep in het DNA van de cel inbouwen, waarna de cel zich niet meer delen kan. Deze fout wordt niet hersteld als het eiwit MGMT niet werkt, waardoor de chemotherapie goed zijn werk kan doen.

• Een medulloblastoom laat op basis van methylering vier verschillende groepen zien, die allemaal hun eigen prognose en kenmerken hebben. Bij de behandeling kan gebruik gemaakt worden van die verschillen.
• Medulloblastomen kunnen verschillende moleculaire eigenschappen hebben. Veranderingen in chromosomen komen vaak voor, zoals een geheel of gedeeltelijk verlies van een deel (de korte arm, p) van chromosoom 17 (bij 30 tot 50%) of verlies van chromosoom 1q en 10q (bij 20-40%). Tumorsuppressorgenen die op het missende deel van het chromosoom liggen kunnen daardoor hun werk niet doen, ze kunnen toegenomen celgroei niet afremmen en cellen met beschadigd DNA niet meer herstellen of laten afsterven (natuurlijke celdood).

Verandering in het oncogen c-myc, en soms n-myc- en EGFR-gen, kan ook voorkomen. Het eiwit myc wordt dan in grotere hoeveelheid actief en activeert op zijn beurt andere genen, genen die verantwoordelijk zijn voor toegenomen celgroei, differentiatie en het afremmen van de natuurlijke celdood. Het eiwit kan ook worden geactiveerd doordat de SHH of Wnt signaalroute actief zijn.

De Sonic Hedgehog signaalroute kan geactiveerd zijn door een mutatie in PTCH1 of Smo, dat is bij ongeveer een derde van de medulloblastomen het geval. De actieve signaalroute activeert op zijn beurt weer genen, het resultaat is dat de celgroei toeneemt en controle over de celcyclus verloren gaat.

De WNT-signaalroute speelt een rol bij de controle van de hersenontwikkeling in de embryonale fase. De signaalroute kan door een mutatie, zoals in het APC-gen, actief worden en uiteindelijk c-myc activeren. Het eiwit myc wordt dan in grotere hoeveelheid actief en activeert op zijn beurt andere genen, genen die verantwoordelijk zijn voor toegenomen celgroei, differentiatie en het afremmen van de natuurlijke celdood.

Een verandering in het ErbB-2-gen en ErbB-4-gen beïnvloedt via signaalroutes het genetisch materiaal in de cel en kan de genen tot uiting laten komen waardoor onder meer de nieuwvorming van vaten toeneemt, de cel zich gaat verspreiden (metastasering) en beter in staat is om te overleven.

De Notch signaalroute speelt een stimulerende rol bij de celdeling en ontwikkeling. Door een genetische verandering kan een toename van de Notch 2 receptor voorkomen, waardoor de signaalroute geactiveerd wordt. De signaalroute stimuleert de groei.

De insuline-like growth factor (IGF) speelt een rol bij de ontwikkeling van hersenweefsel, het stimuleert de celcyclus. Een toename van de IGF-1 receptor en activatie van de receptor wordt regelmatig gezien en speelt een rol bij het ontstaan van een medulloblastoom. Het zorgt ook voor activatie van andere signaalroutes, zoals MAPK en PI3K. Een toename van IGF-2 komt ook voor.

De gradatie

Er bestaat een indeling (classificatie) voor tumoren in het centraal zenuwstelsel. De hersentumoren zijn ingedeeld naar hun groei en gedrag, daarbij wordt gekeken naar kenmerken zoals de hoeveelheid cellen in de tumor (de dichtheid), de grootte van hun celkern, de hoeveelheid bloedvaten en hun patroon, de snelheid waarmee de tumorcellen zich delen, hoe hard de tumor groeit en de manier waarop en de neiging tot uitzaaien van tumorcellen. Hierbij wordt ook gekeken naar de genetische kenmerken.

Er zijn vier graden;

• Graad I en II tumoren noemen we laaggradige tumoren; ze groeien niet snel, zijn rustig en niet agressief. Toch kunnen ze soms doorgroeien of zich uitzaaien.
• Graad III en IV tumoren noemen we hooggradige tumoren; ze groeien snel en ongeremd (graad IV), zijn onrustig en agressief. Ze groeien door en kunnen ingroeien in omliggend weefsel. Ze kunnen zich ook uitzaaien.

Hoe hoger de graad, hoe kwaadaardiger het gedrag van een hersentumor en hoe moeilijker deze onder controle te krijgen is. Bij hooggradige tumoren zien we vaak dat er meer bloedvaten bijkomen. Maar als een tumor zo snel groeit dat bloedvaten het niet bij kunnen houden, en dus delen van de tumor geen bloed krijgen, dan sterven die cellen af en ontstaat weefselverval (graad IV). Tumorcellen kunnen zich ongunstig ontwikkelen, waardoor de graad verandert. Een laaggradige tumor kan daardoor veranderen in een hoogradige tumor.