Ik ben heel positief over de nieuwe medicatie

Zijn er de afgelopen vijf jaar grote ontwikkelingen geweest?

Vijf jaar geleden hadden we nog niet de nieuwe medicatie die we op dit moment hebben. Ik ben nog nooit zo positief geweest als nu en ik ben ervan overtuigd dat de komende vijf jaren het beeld nog sterker gaat veranderen. Heel belangrijk is de introductie van de hielprikscreening. Daardoor kunnen we veel vroegere diagnostiek doen en de kinderen ook veel eerder behandelen. En er zijn nu nieuwe medicamenten, waar de eerste studies van binnenkomen, die echt het basale defect van CF oplossen. Dat was er vijf jaar geleden gewoon nog niet.

Welke medicijnen zijn dat?

Bijvoorbeeld vertex, dat zorgt ervoor dat patiënten met bepaalde genetische mutaties zo’n 10-11% gemiddeld aan longfunctie verbeteren na een aantal weken behandeling. Er is niet een middel dat ik ken dat zulke effecten laat zien. Dat is wel heel erg hoopgevend. Vooral in combinatie met het feit dat je heel jong gaat diagnosticeren. Dan begin je met behandelen op het moment dat er nog niet veel structurele schade is. Zo kun je symptomen en klachten voorkomen in plaats van terugdringen. Dat is een hele nieuwe spectaculaire ontwikkeling. En ik denk dat we nog absoluut niet aan het einde van die ontwikkeling zijn gekomen.
Longtransplantatie heeft natuurlijk ook wat bijgevoegd, maar dat was er vijf jaar geleden ook al. Dit soort geneesmiddelen breekt echt door.

Wat doet vertex?

Het grijpt in op het basale defect bij CF; het eiwit (CFTR) dat in de celmembraan functioneert als een chloorkanaal, maar dat bij CF niet voldoende aanwezig is of niet goed functioneert. Hierdoor kan de chloride (zout) niet de cellen uit, en droogt het slijm aan het celoppervlak in. Dit eiwit dat door de cellen wordt aangemaakt, is gecodeerd door je genetisch materiaal en bij CF zit er een afwijking in het genetisch materiaal. Hierdoor wordt het eiwit helemaal niet afgeschreven, of op een verkeerde manier afgeschreven waardoor het niet goed functioneert. Ook kan het afgevangen worden op weg van de celkern naar de celmembraan. De stoffen die nu in ontwikkeling zijn (zoals PTC124 en varianten van vertex), grijpen in op het proces van overschrijven van de DNA-informatie; het bewerken van het eiwit en het functie klaar maken van het eiwit, het inbouwen in de celmembraan en het functioneren van het eiwit in de celmembraan. Dus op allerlei niveaus in die assemblagelijn van dat eiwit, kan als het ware worden ingegrepen. Het is voorstelbaar dat deze stoffen, enkelvoudig of in combinaties, op een verschillende manier effect op het assemblageproces van het eiwit hebben.
Vertex is een middel dat heel sterk ingrijpt op het niveau van vouwing en vorming van het eiwit als het afgeschreven wordt van het DNA materiaal. Wanneer er sprake is van een stopcodon in het DNA krijg je bij het aflezen van het DNA een eiwit dat te kort wordt. PTC124 gaat op het DNA zitten waardoor bij het aflezen niet wordt gestopt maar weer verder wordt gelezen. Zo ontstaat er een eiwit dat weliswaar licht afwijkend is maar in ieder geval gevormd wordt en dat ook nog functioneert. Wat ook duidelijk is geworden is dat je de functie van het eiwit helemaal niet tot 100% hoeft te herstellen. Als je deze functie een klein beetje verbetert van bijvoorbeeld 10 naar 30%, ontstaat er al een enorme verbetering in het ziektebeeld.

Vertex is al in gebruik?

Jazeker. En we zien al klinische verbeteringen. We hebben fase 1-2-3 studies. Bij fase 2 studies wordt in vaak kleine patiëntgroepen gekeken naar de bijwerkingen en de veiligheid van een middel. Bij fase 3 studies zijn grotere patiëntengroepen betrokken waarbij we echt kijken naar de effectiviteit van een middel. Een aantal middelen die in de fase 2 veelbelovend waren zijn in de fase 3 studie gekomen, en lijken veelbelovende resultaten op te leveren. Nog niet eerder vertoond!
Wat ikzelf wel interessant vind is dat CF als genetisch defect een soort model aandoening gaat worden. Bij patiënten met de ziekte van Duchenne spelen bijvoorbeeld gelijksoortige processen, alleen met een ander eiwit. Je ziet dat de stoffen die voor CF ontwikkeld zijn, ook weer ingezet kunnen worden bij andere erfelijke zeldzame aandoeningen, en daarbij ook effectief kunnen zijn. Dat is veelbelovend.

Zijn er nog andere positieve effecten van de hielprik?

Mensen worden in een vroegere fase geïnformeerd over de ziekte van hun kind. Het kwam vroeger vaak voor dat als bij een kind de diagnose CF werd gesteld, de ouders zeiden; als hij ‘t heeft, dan heeft z’n zus het ook. We zien veel gezinnen met twee of zelfs met vier kinderen met CF. Als je sneller weet dat je eerste kind geboren is met CF, kun je nog een keer nadenken over een verdere kinderwens. Je kunt in ieder geval weloverwogen besluiten nemen. Dat zal er misschien voor gaan zorgen dat het aantal kinderen met CF gaat afnemen. In Italië zijn ze daar weer een stap verder mee. Daar worden drageronderzoeken aangeboden aan de bevolking, of je nu wel of geen kind hebt met CF.

Op het moment dat je mensen informeert dat ze drager zijn van een bepaalde ziekte, houden ze daar wel degelijk rekening mee bij de gezinsvorming. In de regio in Italië waar ze een screening aanbieden is het aantal mensen met CF zeer sterk afgenomen. Dat betekent dat de komende jaren CF een steeds zeldzamer ziektebeeld zal worden. Niet omdat er minder dragers zijn, maar wel omdat mensen weten dat ze drager zijn en daar consequenties aan gaan verbinden. Dat is een lange termijneffect. In andere landen is dat duidelijk geworden, ik zie niet in waarom dat in Nederland anders zou zijn.

Bij Downsyndroom is dat niet het geval, ondanks de mogelijkheden van prenatale screening.

Dan praat je over een kind dat al in aanleg aanwezig is. In het geval van onderzoek naar dragerschap kun je van tevoren af zien van een volgende zwangerschap of je kiest voor bepaalde diagnostiek om uit te zoeken of je kind wel of geen CF heeft. Gewoon het feit dat mensen weten dat ze drager zijn, heeft consequenties voor hoe ze hun leven gaan inrichten. De Italiaanse studie laat dramatische effecten zien. Ik denk dat het aantal kinderen met CF dat geboren gaat worden in Nederland, zeker gaat afnemen.

Wordt vertex bij jouw patiënten al voorgeschreven?

Nee, het zit nog in de fase waarin Amerikaanse en Europese autoriteiten moeten besluiten of het middel voldoende effectief is om toe te staan op de markt, en dan kun je het voorschrijven.
Als dat zover is, zal ik het ook gaan gebruiken. Het is moeilijk te zeggen wanneer dat zal zijn, maar ik verwacht dat we binnen nu en twee jaar bepaalde patiënten kunnen gaan behandelen. Dat zijn steeds subgroepen van CF want iedereen heeft weer andere mutaties, stofje a is weer goed voor mutatie dit, stofje b is weer goed voor mutatie dat. Je krijgt genspecifieke behandelingen, niet meer CF-specifiek, maar genspecifiek. Dat betekent ook dat niet ieder middel voor iedere patiënt effectief zal zijn. Het zal dus of voor een subgroep geregistreerd worden, of je krijgt geleidelijk aan uitbreiding van de indicatiegebieden. Er komt informatie over de effectiviteit van combinaties van geneesmiddelen, en de effectiviteit op individueel niveau. Dat is een vervolgstap. Wat heel duidelijk is dat het principe werkt, dat je de middelen veilig en langdurig kunt geven en dat het klinisch heel effectief is, effectiever is dan alle andere therapieën die we tot nu toe voor CF hebben gehad. Dat is veelbelovend.

In de organisatie van de zorg rondom CF is er in de afgelopen vijf jaar veel veranderd?

De centralisatie van de zorg is doorgegaan. Alle academische ziekenhuizen hebben een centrum voor de behandeling van CF en de niet-academische ziekenhuizen die nog kinderen met CF behandelen, zijn op een hand te tellen in Nederland. Tien jaar geleden deden we zaken met veertig of vijftig ziekenhuizen, dat zijn er nu nog drie of vier. En dat kan ook niet anders. Het ziektebeeld wordt zeldzamer en de behandeling wordt complexer en intensiever. Daarnaast is het zo dat als er veel geneesmiddelen op de markt komen, je dat ook weer moet toetsen en testen voor effectiviteit. En dat lukt alleen maar als je voldoende patiënten hebt. We hebben 230-240 kinderen onder behandeling. Soms doen we aan een studie mee en dan kunnen we maar vier of vijf kinderen leveren die aan het indicatiegebied voldoen. Voor een patiënt doe je dat niet. Dat is niet rendabel. Dat vraagt ook om schaalvergroting.
Ook nieuw is dat er nu een Europees klinisch trial netwerk is opgezet. De grote CF-centra in Europa organiseren studies met elkaar, juist om de tijd tussen laboratorium en spreekkamer sneller kunnen laten verlopen. In Nederland zijn Rotterdam en Utrecht lid van dat netwerk. Snelle resultaten krijg je op deze manier. Er is een aantal centra dat zich daarop focust. Dat maakt de studietijd korter. Ieder jaar is winst, daar zitten patiënten ook om te springen.

Klopt het dat er ook meer getransplanteerd wordt?

Ik denk het wel. De prognose verbetert. Mensen worden ouder en dus ook ouder op het moment dat ze aan transplantatie toe zijn. Mensen hebben partners of kinderen en de hang naar verder willen leven wordt alleen maar groter, als de prognose beter wordt. We komen uit een tijd waarin de kinderarts de ouders confronteerde met de diagnose en wist dat hij het einde van dit kind mee ging maken. Maar de kinderen van nu worden volwassen en in die zin verandert ook het verwachtingspatroon van behandelaars en patiënten, waardoor de vraag naar transplantaties stijgt. En ook de ervaring met dit soort grote ingrepen neemt toe, waardoor de mensen er meer vertrouwen in krijgen. Het wordt een reële kans om er wat aan te doen.