We kunnen hereditaire sferocytose niet genezen maar wel (goed) behandelen

Wat is hereditaire sferocytose (HS)?

Hereditaire sferocytose is een erfelijke bloedaandoening waarbij de vorm van de erytrocyt (rode bloedcel) is veranderd door veranderingen in het cytoskelet (celskelet) en de celmembraan (celwand) van de erytrocyt. Hierdoor kan deze sneller worden afgebroken. Er ontstaat dan bloedarmoede (chronische hemolytische anemie), omdat de rode bloedcellen sneller worden afgebroken (hemolyse) dan het beenmerg ze aanmaakt.

Waardoor is die celmembraan veranderd?

Dat heeft te maken met afwijkingen in een aantal eiwitten zoals band 3, spectrine en ankyrin die een rol spelen bij de opbouw en de vorm van de celmembraan. De hoeveelheid van die eiwitten is bij sferocytose verlaagd. Hierdoor verandert de vorm van de erytrocyt: een normale erytrocyt is biconcaaf, aan de boven- en onderkant is hij hol. Bij sferocytose is de boven-en onderkant juist bol; hierdoor is de erytrocyt minder vervormbaar. Ook wordt deze erytrocyt in de milt herkend als ‘anders’, waardoor de erytrocyten sneller worden afgebroken.

Is deze aandoening al vanaf de geboorte aanwezig?

Het is een erfelijke aandoening en je kunt vanaf de geboorte al klachten hebben. De meeste vormen van sferocytose erven autosomaal dominant over, wat betekent dat een kind 50% kans heeft om de ziekmakende gen-verandering te erven, en dus sferocytose te krijgen, als een van de ouders sferocytose heeft. In dit geval heeft een van de ouders de ziekte al en is men daardoor bij een pasgeboren baby al alert op eventuele symptomen. Sferocytose kan ook autosomaal recessief overerven, wat betekent dat je pas sferocytose kunt krijgen als je van beide ouders een (recessieve) ziekmakende gen-verandering krijgt; de kans hierop is 25% als je beide ouders inderdaad drager zijn. Daarnaast kan er ook sprake zijn van een ‘de-novo’-mutatie, wat betekent dat er een spontane mutatie heeft plaatsgevonden. Het kind kan dan de eerste in de familie zijn die sferocytose heeft. Sferocytose komt evenveel voor bij mannen als vrouwen en is dus niet seksegebonden.

Wat gebeurt er eigenlijk als rode bloedcellen worden afgebroken (hemolyse)?

Dan komen afbraakproducten zoals bilirubine vrij. Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine, een eiwit dat in de rode bloedcel zit en verantwoordelijk is voor het zuurstoftransport in het bloed. Bilirubine wordt vervolgens naar de lever getransporteerd en kan daar aan een bepaald eiwit gebonden worden (dit proces heet conjugatie). Zo wordt het via de galblaas en de darmen uitgescheiden. De ontlasting heeft dan een geel tot bruine kleur. Als de lever de bilirubine niet voldoende kan afvoeren, kan deze zich in het lichaam ophopen en krijg je een gele kleur. Bij een pasgeboren kind is de lever nog niet helemaal ontwikkeld en is de conjugatie van de bilirubine vaak nog onvoldoende, waardoor er een (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie ontstaat. Veel pasgeborenen kunnen daardoor de eerste dagen na de geboorte wat geel zien. Een beetje geel zien is niet erg, maar als de bilirubinewaarden te hoog zijn in het bloed, moet een behandeling gestart worden door de kinderarts.

Is daar een behandeling voor nodig?

Het geel zien verdwijnt weer van zelf. Soms is fototherapie nodig, waarbij de afbraak van bilirubine wordt gestimuleerd onder invloed van licht. Bij een verhoogde afbraak van rode bloedcellen, zoals bijvoorbeeld bij een pasgeborene met sferocytose, kan deze hyperbilirubinemie uitgesprokener zijn dan bij een andere pasgeborene. Het is daarom noodzakelijk om hier alert op te zijn en op tijd de behandeling in te stellen indien nodig. Een hyperbilirubinemie die boven bepaalde grenzen uitkomt, kan namelijk schadelijk zijn voor bepaalde gebieden in de hersenen. Naast fototherapie is er ook de mogelijkheid om een wisseltransfusie uit te voeren, waarbij (een deel van) het bloed van de pasgeborene wordt gewisseld met donorbloed om zo de te hoge hoeveelheid bilirubine beter te kunnen afvoeren.

Kan dat ook in de baarmoeder gebeuren?

De hyperbilirubinemie veroorzaakt voor de geboorte bij het kind geen problemen. De bilirubine van het ongeboren kind wordt namelijk verwerkt en afgevoerd door de lever van de moeder.

Als een ouder deze aandoening heeft, wordt een kind bij de geboorte dan direct nagekeken?

Dat hangt van de situatie af, en is mede op inschatting van de algemeen kinderarts of neonatoloog. Als een kind, dat op tijd (à terme) is geboren, direct een ernstige hyperbilirubinemie heeft, een wisseltransfusie nodig heeft, of opvallend lang fototherapie nodig heeft, worden wij er sneller bij geroepen en zullen we sneller diagnostiek inzetten. Als een kind geen fototherapie nodig heeft, wachten we ook wel eens af, juist omdat direct na de geboorte de uitslag van de diagnostiek valsnegatief kan zijn. De erytrocyten bij pasgeborenen zijn nog groter, waardoor je effectief meer spectrine kunt meten. Dit kan dan een normale waarde geven, terwijl het kind wel degelijk sferocytose kan hebben. In zo’n geval verrichten we de diagnostiek dan vaak na zes maanden op de polikliniek. Het is dan wel van belang dat het kind bij een kinderarts wordt gevolgd in de tussentijd, omdat er wel een anemie kan optreden in de eerste maanden na de geboorte waarvoor soms ook één of meerdere transfusies nodig kunnen zijn.

Hoe uit sferocytose zich de eerste jaren?

In het begin kan de hyperbilirubinemie bij een pasgeborene een teken zijn. In het eerste jaar kan, zoals gezegd, een anemie optreden waar soms één of meer transfusies voor nodig zijn. Dit is mede een gevolg van een nog verminderde productie van erytropoietine (EPO) in de eerste maanden na de geboorte. Erytropoietine is het hormoon dat mede nodig is om het beenmerg te stimuleren tot de aanmaak van rode bloedcellen. Bloedarmoede kan bij heel jonge kinderen best lastig te ontdekken zijn, omdat ze niet kunnen aangeven dat ze moe of duizelig zijn. We wijzen ouders erop dat ze goed moeten opletten hoe de kleur van hun kind is en hoe het gedrag van hun kind is: blijft het goed drinken, groeit het nog goed en past het slaap-waakritme bij wat ze verwachten? Wij adviseren ouders altijd om laagdrempelig contact op te nemen met de huisarts of kinderarts, of met ons, om het hemoglobinegehalte te laten controleren als twijfel bestaat over bovenstaande. De meeste kinderen hebben echter geen transfusies nodig in de eerste maanden of het eerste jaar. Na deze eerste maanden treedt vaak stabilisatie op, waarbij het kind beter in staat is de hemolytische anemie te compenseren. Bij oudere kinderen kan bloedarmoede zich uiten in klachten als bleek zien, vermoeidheid, duizeligheid, verminderde energie of bijvoorbeeld het niet goed mee kunnen komen op school. Sommige kinderen worden duidelijk geel, wat zich met name uit in gele verkleuring van het oogwit (sclera). Dit is niet bij iedereen aanwezig of even duidelijk.

Waar wijzen jullie ouders nog meer op?

We vertellen ouders ook dat ze bij infecties extra op moeten letten of hun kind vermoeider is en meer bleek of geel gaat zien. Tijdens infecties kan er meer hemolyse optreden, waardoor de bloedarmoede kan toenemen. Dit hoeft overigens niet te gebeuren, maar het is goed dat ouders hier alert op zijn. Aangezien juist jonge kinderen veel infecties doormaken, zien we hier op deze leeftijd de meeste symptomen van. Ook zijn er infecties die niet zorgen voor toename van hemolyse, maar juist de aanmaak van de rode bloedcellen in het beenmerg kunnen verstoren. Bij patiënten met sferocytose werkt het beenmerg normaal gesproken harder dan normaal, en maakt het dus meer rode bloedcellen aan dan normaal om te compenseren voor het feit dat de rode bloedcellen in de milt sneller dan normaal worden afgebroken. Een virus dat hier berucht om is, is het parvovirus B19, dat de vijfde ziekte veroorzaakt. Dit kan de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg verstoren, waardoor er in korte tijd een duidelijke toename van de bloedarmoede kan optreden. Soms kunnen erytrocytentransfusies nodig zijn indien het hemoglobinegehalte te diep zakt. Op latere leeftijd kun je door de verhoogde hemolyse en de toename van bilirubine galstenen ontwikkelen. Bij jonge kinderen zien we dit weinig, maar bij tieners komt dat vaker voor dan gemiddeld. Galstenen kunnen voor problemen zorgen als ze in de galwegen vast komen te zitten. Zo’n galsteenaanval uit zich in hevig krampende buikpijn. Meestal passeert de galsteen uiteindelijk vanzelf de galwegen, waardoor de buikpijn weer overgaat. Een enkele keer kan zo’n galsteen langdurig(er) vast blijven zitten, waardoor aanvullende behandeling nodig is.

Zijn er nog andere symptomen?

Door de chronisch verhoogde afbraak van rode bloedcellen in de milt kan de milt vergroten, dat kun je voelen bij lichamelijk onderzoek. Dit levert over het algemeen levert geen klachten op.

De klachten kunnen dus verschillen?

De ernst van de klachten van de sferocytose kan variëren tussen verschillende patiënten en families. We noemen dat een wisselend fenotype. Sommige kinderen hebben direct na de geboorte al klachten, met bijvoorbeeld een hyperbilirubinemie die behandeling behoeft, of die hebben in de eerste levensmaanden of jaren één of meerdere keren erytrocytentransfusies nodig. Andere kinderen hebben nergens last van, en er is ook een groep kinderen die geen transfusies nodig heeft, maar wel degelijk klachten ondervindt van de chronische bloedarmoede, waardoor school, sport en sociale activiteiten soms (te) veel energie kosten.

Hoe reageren ouders op de diagnose hereditaire sferocytose?

Dat is verschillend, en van diverse factoren afhankelijk. Vaak is de ziekte al bekend in de familie, dus weten ouders al dat er kans is dat hun kind het ook kan hebben. Hierbij kan het uitmaken hoeveel klachten de ouder of oudere kinderen met sferocytose hebben (gehad), hoeveel klachten het nieuw gediagnosticeerde kind met sferocytose heeft en uiteraard kan ook het karakter van de ouders een rol spelen.

Hoe wordt de diagnose gesteld?

Daar zijn meerdere manieren voor. In elk centrum kan basislaboratoriumonderzoek plaatsvinden waarbij gekeken wordt naar het hemoglobinegehalte (als maat voor de eventuele bloedarmoede), maar ook naar de parameters (variabelen) die passen bij hemolyse, zoals het aantal reticulocyten (jonge rode bloedcellen), LDH, bilirubine en haptoglobine. Bij patiënten met sferocytose zijn deze parameters van hemolyse vaak afwijkend; het reticulocytenaantal is vaak verhoogd, wat een uiting is van het beenmerg dat harder werkt om de afbraak van rode bloedcellen te compenseren om zo toch het hemoglobinegehalte op een acceptabel niveau te houden. LDH en bilirubine kunnen verhoogd zijn als uiting van de verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Het haptoglobinegehalte is over het algemeen verlaagd; dit is een eiwit dat zich aan het hemoglobine bindt dat vrijkomt uit de kapotte rode bloedcellen. Daarnaast kun je de rode bloedcellen onder de microscoop laten bekijken om te zien of er rode bloedcellen zijn met vormafwijkingen, zoals bij sferocytose.

Kun je met het basislaboriumonderzoek de diagnose stellen?

Uit bovenstaand laboratoriumonderzoek kan al een (sterke) aanwijzing worden verkregen over de eventuele diagnose sferocytose, maar over het algemeen zal nog aanvullende diagnostiek worden verricht. Deze aanvullende diagnostiek wordt verricht bij speciale laboratoria, namelijk bij Sanquin in Amsterdam en in het UMC Utrecht. Hierbij kan worden gekeken naar het spectrinegehalte, evenals naar de expressie van het band 3-eiwit (EMA-test). Beide zijn verlaagd in geval van sferocytose. Ook kan er een AGLT-test worden gedaan; bij deze test worden de rode bloedcellen in een zure oplossing (zure glycerol) gebracht, en vervolgens wordt gemeten binnen hoeveel tijd de rode bloedcellen kapotgaan. Dit is bij patiënten met sferocytose altijd korter dan normaal. Een vergelijkbare test is de osmotische resistentietest; bij deze test wordt gekeken hoe goed rode bloedcellen nog in staat zijn om te zwellen door water op te nemen. Dit vermogen tot zwellen is bij hereditaire sferocytose verminderd. Daarnaast kan ook gekozen worden voor het uitvoeren van een vervormbaarheidsanalyse m.b.v. de Lorrca-test, waarbij de mate van vervormbaarheid van de rode bloedcel wordt gemeten; deze is verminderd bij patiënten met sferocytose. Over het algemeen zal een combinatie van testen worden uitgevoerd die de diagnose kan bevestigen of uitsluiten. Hierbij is het wel belangrijk dat de patiënt niet in de drie voorafgaande maanden een erytrocytentransfusie heeft gehad, dit kan de testen verstoren.

Welke informatie levert genetische diagnostiek op?

Genetisch onderzoek is inmiddels mogelijk voor de meest belangrijke genen die betrokken zijn bij membraanstoornissen. Dit genetisch onderzoek wordt niet altijd uitgevoerd, maar kan wel bijdragen als eerdere uitslagen geen duidelijke diagnose opleveren, of als er bijvoorbeeld sprake is van een ‘de-novo’-mutatie. Als de familieanamnese heel duidelijk past bij een autosomaal dominant overervende sferocytose, en ook de overige diagnostiek passend is bij sferocytose, dan laten we genetisch onderzoek vaak achterwege.

Zijn er ook aandoeningen die op hereditaire sferocytose lijken?

Er is nog een aantal andere membraanstoornissen, zoals elliptocytose en poikilocytose. Hierbij zit de afwijking net op een ander stukje in het cytoskelet of de celmembraan van de rode bloedcel, maar beide aandoeningen leiden ook tot vormafwijkingen van de rode bloedcel en tot een chronische hemolytische anemie. Deze komen minder vaak voor. Het klinische beeld is vaak iets milder.

Welke behandeling bestaat er voor hereditaire sferocytose?

Er zijn geen behandelingen die de aandoening genezen, maar er zijn wel behandelopties of ondersteunende therapieën. Sowieso adviseren we alle patiënten om foliumzuur te slikken. Foliumzuur is één van de bouwstenen die nodig zijn bij de aanmaak van rode bloedcellen. Aangezien de aanmaak van rode bloedcellen bij patiënten met sferocytose verhoogd is, hebben zij meer foliumzuur nodig. Om te voorkomen dat er secundair een foliumzuurtekort optreedt, adviseren wij standaard foliumzuursuppletie bij alle patiënten. Of er andere behandelingen nodig zijn, is afhankelijk van de klachten en symptomatologie van de patiënt. Uiteraard kunnen we erytrocytentransfusies geven als er sprake is van een ernstige bloedarmoede. Als er sprake is van galsteenlijden, dan kunnen we de chirurg vragen om de galblaas te verwijderen.

De milt speelt een belangrijke rol bij sferocytose, moet je daar ook wat aan doen?

Als er veel klachten zijn die veroorzaakt worden door de chronische bloedarmoede, dan is de beste optie om de milt te verwijderen (splenectomie). De milt zorgt namelijk voor het versneld afbreken van de rode bloedcellen en daardoor voor de bloedarmoede. Als de milt wordt verwijderd, zie je over het algemeen een flinke stijging van het hemoglobinegehalte en een duidelijke vermindering van de klachten van de patiënt. Het verwijderen van de milt heeft ook nadelen, die je van tevoren met de ouders en patiënt moet bespreken. Het infectierisico is door de afwezigheid van de milt (asplenie) hoger. Patiënten zijn gevoeliger voor infecties met de zogenaamde gekapselde bacteriën, vooral pneumokokken, meningokokken en Haemofilus influenzae. Tegenwoordig hebben we echter veel meer opties om de patiënt te beschermen dan vroeger. Zo kunnen we patiënten nu aanvullend vaccineren tegen de bovengenoemde bacteriën en geven we antibioticaprofylaxe, ten minste tot twee jaar na de splenectomie. Daarnaast moeten patiënten met een antibioticakuur starten in geval van koorts of dierenbeten. Gelukkig zien we, mede door deze maatregelen, tegenwoordig nauwelijks meer ernstige infectiecomplicaties na een splenectomie.

Vanaf welke leeftijd gebeurt dit?

We proberen de splenectomie uit te stellen tot op z’n minst een jaar of zes, omdat de patiënt dan al meer infecties heeft doorgemaakt en het eigen immuunsysteem al verder is ontwikkeld. Als het echt nodig is om de milt er eerder uit te halen, dan doen we dat wel, maar als het enigszins mogelijk is proberen we dat te rekken.

Zijn transfusies bij kinderen meer regel of uitzondering?

Heel veel patiënten hebben nooit transfusies nodig. Overigens kunnen patiënten wel vermoeidheidsklachten hebben zonder dat ze transfusies nodig hebben. Dit komt dan door de chronische bloedarmoede en verhoogde beenmergactiviteit. Ook als het hemoglobinegehalte nog redelijk normaal is of slechts mild verlaagd is, kan de verhoogde beenmergactiviteit zich uiten in een verhoogd aantal reticulocyten (jonge rode bloedcellen) en zo bijdragen aan de klachten.

Bij transfusies kan ijzerstapeling optreden, zie je dat ook in deze groep?

Dat komt maar weinig voor. IJzerstapeling in de organen treedt over het algemeen pas op bij kinderen die veel transfusies nodig hebben. Dit is gelukkig echt zeldzaam bij kinderen met sferocytose. IJzerstapeling kun je het beste aantonen door middel van een MRI -scan. Dit kan bij jonge kinderen moeilijk zijn, omdat je daarvoor best een tijdje stil moet kunnen liggen in het MRI -apparaat. Als dit niet lukt, dan stellen we de MRI -scan uit. Een andere methode die je kunt gebruiken om naar ijzerstapeling te kijken, is het ferritinegehalte en de transferrinesaturatie in het bloed meten. Dit zegt grofweg iets over de ijzervoorraad en deze is in gevallen van ijzerstapeling dus verhoogd. Dit is een maat die gemakkelijk te bepalen is en ook goed te volgen is in de tijd. Elk laboratorium kan dit bepalen. Het ferritinegehalte is helaas onvoldoende precies om alle gevallen van ijzerstapeling aan te tonen, maar het kan wel richting geven. We hebben wel een aantal kinderen waarbij we op basis van het ferritinegehalte gestart zijn met ontijzeringstherapie, maar dat komt gelukkig weinig voor. Dat zijn dan vaak ook de kinderen bij wie soms al op jongere leeftijd de milt wordt verwijderd. Als de milt er eenmaal uit is gehaald, zie je over het algemeen dat geen transfusies meer nodig zijn en dat de ijzerstapeling niet verder toeneemt. Door middel van de ontijzeringstherapie en in de loop der tijd nemen het ferritinegehalte en de ijzerstapeling weer af.

Hoe ervaren de kinderen en hun ouders hun aandoening?

Dat verschilt, en hangt vooral af van de ernst van de klachten. In gezinnen waar kinderen relatief weinig (tot geen) klachten hebben, wordt de sferocytose als minder belastend ervaren dan in gezinnen waar kinderen meer klachten hebben. Regelmatig bloedprikken of infusen prikken voor bloedtransfusies kan voor kinderen en ouders uiteraard stressvol zijn. Ook kan het voor ouders soms moeilijk zijn om in te schatten wanneer contact moet worden opgenomen voor een extra controle van het hemoglobinegehalte; wat is normaal gedrag, wanneer is hun kind nu bleker dan normaal, wanneer is de vermoeidheid te verklaren door een griep etc. Dit kan, begrijpelijkerwijs, best onrust opleveren bij ouders, want dit is niet altijd zo zwart-wit. Sommige oudere kinderen ervaren relatief weinig klachten, maar kunnen hun leefstijl onbewust hebben aangepast aan de chronische bloedarmoede. Dit is wel iets om alert op te zijn tijdens de poliklinische controles.

Wordt de aandoening ook wel op latere, bijvoorbeeld tienerleeftijd vastgesteld?

Ja, dat kan. Vaak komt de sferocytose al in de familie voor, dus worden kinderen op jonge leeftijd al getest, maar een enkele keer wordt de diagnose pas op latere leeftijd gesteld, ofwel omdat er sprake is van een nieuwe mutatie en het kind de eerste in de familie is met sferocytose, ofwel omdat de ziekte nog niet bekend was in de familie. In dit laatste geval is dan vaak sprake van een wat milder fenotype, waarbij de patiënt bijvoorbeeld geen transfusies nodig heeft gehad.

Komt de aandoening ook ‘de novo’ voor?

Ja, zoals gezegd kan er sprake zijn van een nieuwe mutatie. Kinderen komen dan vaak in beeld door symptomen die bij sferocytose zouden kunnen passen, zoals bijvoorbeeld een opvallende hyperbilirubinemie na de geboorte, ofwel een episode van een opvallende hemolytische anemie op de kinderleeftijd.

Hoe vaak doen jullie controles?

Pasgeborenen laten we de eerste maanden vaak wat regelmatiger op controle komen om te kijken of ze een bloedarmoede ontwikkelen waarvoor ze (een) transfusie(s) nodig hebben. Dit kan overigens ook prima bij een kinderarts in een algemeen ziekenhuis dicht bij de woonplaats van het kind. We werken sowieso graag samen met een kinderarts in een ziekenhuis in de buurt van de woonplaats van de patiënt, ook voor bijvoorbeeld eventuele tussentijdse controles van het hemoglobinegehalte. De meeste patiënten zien wij normaliter eenmaal per jaar op de polikliniek, soms vaker als dat nodig is. Belangrijk hierbij blijft dat ouders weten dat ze altijd contact mogen opnemen als er twijfel is over toename van de bloedarmoede, bij geel zien of bij buikpijnaanvallen die door galstenen zouden kunnen komen.