46,XY-DSD door een tekort aan testosteron

Je geslachtsklieren en bijnieren maken testosteron aan door cholesterol om te zetten in testosteron. Cholesterol is ook de beginstof van de bijnierhormonen aldosteron en cortisol. De omzetting van cholesterol in testosteron, aldosteron en cortisol, noemen we de steroïdaanmaak. Cholesterol is dus de beginstof van meerdere belangrijke hormonen. De omzetting gaat via meerdere kleine stapjes. Daarbij zijn bij elke stap verschillende hulpstofjes nodig, enzymen. Voor elke stap, elke omzetting van de ene in de andere stof, is een enzym nodig. Als één van de enzymen ontbreekt, dan kan een volgende stap niet worden gemaakt en komt de aanmaak van testosteron stil te liggen en hopen zich de stofjes uit de vorige stap op. Als je dit enzymtekort al voor de geboorte hebt, ontwikkel je congenitale (aangeboren) bijnierhyperplasie (‘congenital adrenal hyperplasia, CAH’).

Een verstoorde steroidaanmaak kan verschillende effecten hebben:

• De aanmaak van de hormonen testosteron, cortisol én aldosteron is verstoord.

• Testosteron: hoe minder mannelijke hormonen je in je lichaam hebt, hoe minder de neutrale aanleg van het geslacht zal vermannelijken. Bij een groot tekort aan testosteron ontwikkelen de geslachtsdelen zich daardoor niet mannelijk. Als het tekort aan testosteron minder groot is, dan kan de ontwikkeling van je geslachtsdelen normaal óf anders verlopen, dat hangt af van de hoeveelheid testosteron die er is. Je kunt daardoor een normaal mannelijk geslachtsdeel hebben, maar ook een ambigue genitaal (niet volledig mannelijk of vrouwelijk).
• Cortisol (stresshormoon): als je te weinig cortisol aanmaakt, kun je een te lage bloedsuiker en bloeddruk krijgen en je lichaam kan niet goed reageren op stresssituaties, zoals een infectie. Dat kan gevaarlijk zijn.
• Aldosteron (zouthormoon): als je te weinig aldosteron aanmaakt, dan raakt de zouthoeveelheid in je bloed verstoord. Je krijgt daardoor een tekort aan natrium en een teveel aan kalium. We noemen dat zoutverlies. Overige klachten kunnen zijn onvoldoende gewichtstoename en uitdroging.

Als je te weinig cortisol hebt, gaat je hypofyse meer adrenocorticotroop hormoon (ACTH) aanmaken, waardoor je bijnieren nog harder gaan werken en gaan groeien. De voorloperstoffen, die niet verder omgezet kunnen worden omdat een enzym ontbreekt, hopen zich steeds meer op. Hoe ernstiger het tekort aan bijnierhormonen, hoe ernstiger de klachten. Die verschillen daardoor per aandoening.

• Ook kan alleen de aanmaak van cortisol en/of aldosteron verstoord zijn, en de hoeveelheid testosteron normaal. Dan heeft dat geen effect op de geslachtelijke ontwikkeling en heb je geen 46,XY-DSD.

• Het is ook mogelijk dat je testosteron niet kunt omzetten in dihydrotestosteron. Je hebt dan geen tekort aan bijnierhormonen, alleen een tekort aan dihydrotestosteron. Hierdoor verloopt je geslachtelijke ontwikkeling anders. Een voorbeeld daarvan is 5-alpha-reductase-2-deficiëntie.

Voorbeelden van enzymtekorten die leiden tot een verstoorde steroïdaanmaak:

• Lipoïde congenitale adrenerge hyperplasie
• 3-beta-hydroxysteroïd dehydrogenase type 2 (HSD3B2)-deficiëntie
• 17-alpha-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17)-deficiëntie
• 17-beta-HSD-3-deficiëntie

Een tekort aan testosteron bij mensen met een 46 XY-DSD kan ook ontstaan door een heel andere oorzaak, namelijk doordat de receptor voor het luteïniserend hormoon (LH) niet werkt. LH is nodig om de testosteronaanmaak op gang te brengen. Dit is het geval bij LH/hCG-receptordefect, Leydigcelhypoplasie.

Lipoïde congenitale adrenerge hyperplasie of ‘steroidogenic acute regulatory protein’ (StAR)-deficiëntie.

Door een tekort aan het enzym StAR kan het cholesterol niet in een speciaal deel van je cel (mitochondriële membraan) komen. Hierdoor hoopt het cholesterol in je cellen zich op en kan het niet worden omgezet. Er worden daardoor in het geheel geen bijnierhormonen en testosteron aangemaakt. Dit is een bedreigende situatie na de geboorte, omdat er door het gebrek aan bijnierhormonen ernstig bijnierfalen en ernstig zoutverlies ontstaat. Door het tekort aan testosteron heb je vrouwelijke geslachtsdelen. Maar omdat het eerste deel van de geslachtelijke ontwikkeling niet anders is verlopen, heb je door de chromosomen 46,XY twee testes ontwikkeld. Daarnaast heb je dus, ondanks dat je er volledig vrouwelijk uitziet, geen baarmoeder omdat de AMH-productie normaal op gang is gekomen. Deze aandoening ontstaat door een mutatie in het StAR-gen.

3-beta-hydroxysteroïd dehydrogenase type 2 (HSD3B2)-deficiëntie

Je hebt een tekort aan het enzym 3ß-HSD type 2. Bij een ernstig tekort aan dit enzym, ontwikkel je een ambigue genitaal, niet volledig mannelijk of vrouwelijk. Bij een kleiner tekort, kun je een normaal mannelijk geslachtsdeel hebben of een hypospadie.

Toch wordt er een kleine hoeveelheid mannelijke hormonen (androgenen) aangemaakt in je weefsels. Omdat er meer ACTH wordt aangemaakt, neemt de aanmaak van dehydro-epiandosteron (DHEA) mogelijk, de andere omzettingen zijn niet mogelijk. DHEA kan vervolgens omgezet worden in DHEAS. En DHEA(S) kan door een ander enzym, dat in de lever en huid voorkomt (HSD3B1), toch worden omgezet in androgenen. Maar dat is niet genoeg om het tekort aan testosteron op te vangen. Er worden ook geen bijnierhormonen (aldosteron en cortisol) aangemaakt, waardoor ernstig bijnierfalen en ernstig zoutverlies ontstaat.

Door de chromosomen 46,XY heb je twee testes ontwikkeld.

17-alpha-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17)-deficiëntie

Bij 17-alpha-hydroxylase/17,20-lyase-deficiëntie werkt de 17-alpha-hydroxylase en/of 17,20-lyase enzymactiviteit in de steroïdaanmaak niet goed. Wanneer de 17-alpha-hydroxylase-activiteit niet goed werkt, maak je onvoldoende cortisol en testosteron aan.

Vaak werkt vooral de 17,20 lyase-activiteit van het enzym niet en er is een klein of geen gebrek aan cortisol. Door de ophoping van voorloperstoffen wordt er juist meer aldosteron aangemaakt.

Als je een X- en een Y-chromosoom en testes hebt, maar een ernstig tekort aan dit enzym, maak je weinig tot geen testosteron aan en ontwikkelen je uitwendige geslachtsdelen zich vrouwelijk. Bij een minder ernstig enzymtekort maak je wel een beetje testosteron aan en kun je een onduidelijk geslacht krijgen.

17-beta-HSD-3-(17[/b]ß-HSD-3)-deficiëntie.

Je hebt een tekort aan het enzym 17ß-HSD-3, waardoor je een tekort aan testosteron hebt. Bij een ernstig tekort aan dit enzym maak je geen testosteron aan waardoor je vrouwelijke uitwendige geslachtsdelen krijgt. De baarmoeder is door de aanmaak van AMH niet aanwezig. Bij een minder ernstig enzymtekort maak je wel een beetje testosteron aan, maar vaak niet voldoende, waardoor je een ambigue genitaal kunt krijgen. Een ambigue genitaal valt meestal direct na geboorte op, maar als je geslachtsdelen vrouwelijk zijn merk je het vaak pas als je niet ongesteld wordt of als je een mannelijk uiterlijk krijgt door de toegenomen aanmaak van testosteron. Het kan dus zijn dat je clitoris gaat uitgroeien en dat je meer haren en spieren krijgt. Ook je stem kan veranderen. Dat komt omdat je in de puberteit andere enzymen krijgt die zorgen voor de aanmaak van dihydrotestosteron.

Door de chromosomen 46,XY heb je twee testes ontwikkeld.

LH/hCG-receptordefect, Leydigcelhypoplasie

Een tekort aan testosteron bij mensen met een 46 XY-DSD kan ook ontstaan door een heel andere oorzaak, namelijk doordat de receptor voor het luteïniserend hormoon (LH) niet werkt. LH is nodig om de testosteronaanmaak op gang te brengen.

Hormonen hebben receptoren nodig om hun werk te kunnen doen. Pas als ze binden aan de juiste receptor, kan een volgende stap plaatsvinden. Een hormoon en een receptor passen precies bij elkaar, als een sleutel in een slot. Als er receptoren ontbreken of als ze niet goed werken, dan kan er geen binding plaatsvinden en kan het hormoon zijn werk niet doen, ook al is het hormoon in voldoende mate en zelfs overmatig aanwezig.

Als de LH/hCG-receptor niet goed wordt aangelegd en minder goed of niet werkt (door een variatie in een gen), dan kunnen de hormonen LH en hCG hun werk onvoldoende of niet doen, ook al is er voldoende van de hormonen aanwezig.

LH zorgt ervoor dat de Leydigcellen in de testes androgenen zoals testosteron gaan aanmaken. Door een verkeerde aanleg van de LH/hCG-receptor lukt dit niet en ontstaat er een tekort aan testosteron. De grootte van het tekort hangt af van de werking (gevoeligheid) van de receptor, bij sommigen is er nog enige gevoeligheid en bij anderen helemaal niet. Hierdoor is er variatie in de ontwikkeling van de uitwendige geslachtsdelen mogelijk, je kunt schaamlippen en een begin van een vagina hebben (bij een groot tekort aan testosteron), een ambigue genitaal (bij een kleiner tekort aan testosteron) of een penis en balzak (bij een gering tekort aan testosteron). Inwendige geslachtsdelen zijn niet vrouwelijk, baarmoeder of eileiders zijn niet aanwezig door de aanmaak van AMH in de zich ontwikkelende testes.

hCG zorgt voor de ontwikkeling van de Leydigcellen in de testes, de cellen die uiteindelijk testosteron aan moeten gaan maken. Door een verkeerde aanleg van de LH/hCG-receptor lukt dit niet en ontwikkelen zich geen of onvoldoende Leydigcellen. Daardoor kan ook gesproken worden van Leydigcelhypoplasie, wat letterlijk inhoudt dat die cellen niet ontwikkeld zijn. Door deze onderontwikkeling zijn de testes vaak klein en niet ingedaald.

Door de variatie in uittingsvormen zal het moment waarop een vermoeden op DSD bestaat verschillen. Als de aanleg van de uitwendige geslachtsdelen opvallend anders is, dan valt dat kort na geboorte meestal op. Maar het is ook mogelijk dat een uitblijvende puberteitsontwikkeling pas het eerste signaal is van een Leydigcelhypoplasie, doordat er in het geheel geen testosteron wordt aangemaakt.