Trombocytopathie

Je kunt een ernstige aangeboren vorm van trombocytopathie hebben, zoals de ziekte van Glanzmann of het syndroom van Bernard-Soulier, maar je kunt ook een verworven (niet aangeboren) trombocytopathie krijgen, bijvoorbeeld door medicijnengebruik of een ziekte (zoals een leveraandoening of uremie).

De ziekte van Glanzmann is een aangeboren vorm van trombocytopathie, je wordt er dus mee geboren. Het is een zeldzame aandoening. Als je de ziekte van Glanzmann hebt, werken je bloedplaatjes niet goed. Ze kunnen zich niet aan elkaar vasthechten, waardoor er geen korstje wordt gemaakt als je een wond hebt. De bloedstolling komt zo niet op gang en de wond blijft doorbloeden. De ziekte, die zowel bij jongens als bij meisjes voorkomt, ontstaat door een foutje in je erfelijk materiaal, een mutatie in een gen.

Het syndroom van Bernard-Soulier is een aangeboren vorm van trombocytopathie, je wordt er dus mee geboren. Het is een zeldzame aandoening. Als je het syndroom van Bernard-Soulier hebt, heb je niet alleen te weinig bloedplaatjes, ze zijn ook nog eens erg groot en werken niet goed. Ze kunnen zich niet aan elkaar vasthechten, waardoor er geen korstje wordt gemaakt als je een wond hebt. De bloedstolling komt zo niet op gang en de wond blijft doorbloeden. De ziekte, die zowel bij jongens als bij meisjes voorkomt, ontstaat ook door een foutje in je erfelijk materiaal, een mutatie in een gen. Er zijn enkele mutaties bekend die het syndroom kunnen veroorzaken.

Komt ernstige trombocytopathie ook voor bij jonge kinderen?

Jazeker. De ziekte van Glanzmann bijvoorbeeld is een heel zeldzame trombocytopathie die aangeboren is. Er zijn maar twintig tot dertig patiënten in Nederland, zowel kinderen als volwassenen. Bij deze ziekte ontbreken de glycoproteïnen die de bloedplaatjes aan het fibrinogeen koppelen. Fibrinogeen is heel belangrijk in de tweede stap van de stolling, het gaat namelijk als een soort ducttape over het gemaakte stolsel heen. Bij de ziekte van Glanzmann valt de koppeling tussen de primaire en de secundaire stollingsfase weg, en dat is een heel belangrijke stap. Als je deze ziekte hebt, heb je zo veel bloedingsklachten dat de diagnose vaak al jong duidelijk wordt. Het aantal bloedplaatjes is meestal normaal.

Andere ernstige trombocytopathieën?

Een andere zeldzame trombocytopathie is het syndroom van Bernard-Soulier. Dan ontbreken de glycoproteïnen die de bloedplaatjes aan de von willebrandfactor koppelen waardoor je veel bloedingsklachten krijgt omdat von willebrandfactor als een soort ‘lijm’ tussen de bloedplaatjes en het gat in het bloedvat kruipt. Deze kinderen hebben vaak ook jong al ernstige bloedingsklachten. Naast de trombocytopathie hebben kinderen met het syndroom van Bernard-Soulier ook bijna altijd een mild tot matig ernstig verlaagd aantal bloedplaatjes.

Elise Huisman, kinderhematoloog en transfusiespecialist in Erasmus MC Sophia kinderziekenhuis en Sanquin.

Waar kun je last van hebben bij trombocytopathie?

De klachten die je kunt hebben, verschillen van persoon tot persoon. Voorbeelden zijn:

• Slijmvliesbloedingen, zoals een bloedneus, bloedend tandslijmvlies of heftige ongesteldheid.
• Snel, veel of grote blauwe plekken.
• Puntbloedinkjes (petechiën).
• Lang nabloeden, na bijvoorbeeld een ingreep bij de tandarts of na een operatie.

Trombocytopathie bij meisjes

Als je als meisje een milde trombocytopathie hebt, merk je dat soms pas als je last krijgt van hevige menstruaties of na een bevalling. Bloedplaatjes spelen namelijk samen met een ander stollingseiwit (von willebrandfactor) een rol bij de primaire stolling, en een goede primaire stolling is nodig bij zogenaamde slijmvliesbloedingen. Slijmvliezen zijn bijvoorbeeld het KNO-gebied van ons lichaam (keel, neus en oren), maar ook de baarmoeder. Dus als je als meisje een probleem hebt met de von willebrandfactor of met je bloedplaatjes, dan merk je dat vaak bij de menstruatie, maar ook epistaxis (bloedneuzen), vaak grote blauwe plekken en nabloeden na tandheelkundige ingrepen of operaties kunnen hierdoor optreden.

Elise Huisman, kinderhematoloog en transfusiespecialist in Erasmus MC Sophia kinderziekenhuis en Sanquin.

Ontstaan van trombocytopathie

Er zijn verschillende oorzaken waardoor bloedplaatjes niet goed werken:

• Ze kunnen zich niet hechten aan de vaatwand (adhesie): Het lukt bloedplaatjes niet om, bij schade aan de vaatwand, zich te hechten door te binden aan VWF en collageen.
• Ze kunnen niet tot actie worden aangezet (activatie): Het lukt bloedplaatjes niet om te worden geactiveerd. Ze kunnen dan niet veranderen van vorm, een receptor op de buitenkant (op de membraan) krijgen of de stof tromboxaan aanmaken, die zorgt voor vernauwing van bloedvaten en het samenklonteren van de bloedplaatjes.
• Problemen met het uitscheiden van stofjes (secretie): Het lukt onderdelen van het bloedplaatje niet om stofjes uit te scheiden die het samenplakken op gang brengen.
• Ze kunnen niet samenplakken (aggregatie): Het lukt bloedplaatjes niet om aan elkaar geplakt te worden met een soort bruggen die worden gevormd door geactiveerd VWF en fibrinogeen.

Je bloedplaatjes zijn dus bij heel veel onderdelen van de bloedstolling betrokken. Als één van deze onderdelen niet goed werkt, dan kunnen de bloedplaatjes hun werk niet goed doen en heb je trombocytopathie.

Trombocytopathie kan door verschillende oorzaken ontstaan:

• Door een foutje in een gen verloopt de opbouw van je bloedplaatjes anders, waardoor ze minder goed werken. Dit noemen we aangeboren trombocytopathie, ook wel congenitale trombocytopathie.
• Door gebruik van bepaalde medicijnen, door een leveraandoening, door te veel ureum in je bloed (uremie) bij niet goed werkende nieren en door gebruik van kunstmateriaal of een hart-longmachine, kan de werking van je bloedplaatjes veranderen. Dit noemen we verworven trombocytopathie.

Aangeboren trombocytopathie

Als je bij geboorte al trombocytopathie hebt, komt dat door een foutje in een gen, een mutatie. Er zijn al meer dan zeventig mutaties bekend. Door zo’n foutje verloopt de opbouw van je bloedplaatjes anders, waardoor ze hun werk niet goed kunnen doen. Ze kunnen zich bijvoorbeeld niet goed hechten aan de vaatwand, niet in actie komen, geen stofjes uitscheiden of zich niet samenplakken bij het maken van een korstje.

Erfelijkheid

Een foutje in een gen noemen we een mutatie. In je genen zit het erfelijke materiaal dat bepalend is voor de opbouw en werking van je lichaam. Als je door die mutatie een ziekte hebt, dan noemen we dat een aangeboren ziekte of erfelijke aandoening. Een erfelijke aandoening wordt van ouder op kind overgedragen, je hebt de ziekte dus al bij je geboorte. Een mutatie kan op verschillende wijze worden overgedragen van ouder naar kind, de overerving kan autosomaal recessief zijn, autosomaal dominant of via de geslachtschromosomen gaan, dat heet dan X-gebonden. Soms krijg je het niet van je ouders, en ben je de eerste in je familie die de ziekte krijgt. Er is dan een nieuwe mutatie ontstaan, dat heet een de novo mutatie.

Je kunt naast een probleem met je bloedplaatjes nog andere problemen hebben die ook in je erfelijke materiaal vastliggen. Dit is het geval bij diverse syndromen, bijvoorbeeld het syndroom van Noonan, het syndroom van Jacobsen en dat van Chediak-Higashi.

Chromosomen, genen en DNA

Je lichaam bestaat uit miljarden cellen. In iedere cel zit een celkern, en in die kern zitten chromosomen, die chromosomen vormen een kopie van het erfelijke materiaal van je ouders. Een mens heeft 23 paar chromosomen, dat zijn dus 46 chromosomen. Elk chromosomenpaar bestaat uit één chromosoom afkomstig van de vader en één van de moeder. Eén van die chromosomenparen bepaalt welk geslacht een kind krijgt, dat zijn de geslachtschromosomen. Bij de bevruchting krijg je dus 23 chromosomen (waaronder één geslachtschromosoom) van je moeder en 23 chromosomen (waaronder één geslachtschromosoom) van je vader. 

Er zijn twee geslachtschromosomen, chromosoom X en Y. Ieder mens heeft twee geslachtschromosomen, vrouwen hebben twee X-chromosomen en mannen een X- en een Y-chromosoom. Als je een meisje bent, heb je van je vader een X-chromosoom gekregen en van je moeder een X-chromosoom. Als je een jongen bent, heb je van je moeder een X-chromosoom gekregen en van je vader een Y-chromosoom. 

Chromosomen bestaan uit lange strengen DNA. Het DNA is opgebouwd uit een groot aantal nucleotiden. Er zijn vier verschillende soorten nucleotiden. De volgorde van deze nucleotiden is bepalend voor de opbouw van de eiwitten die op hun beurt weer belangrijk zijn voor de opbouw en werking van je lichaam. 

Een afgegrensd stukje DNA, waarin informatie zit voor de vorming van een bepaald eiwit, noemen we een gen. Elk gen heeft zijn vaste plek op een chromosoom. Je erfelijke informatie ligt dus opgeslagen op een gen en wordt bepaald door de volgorde waarin de nucleotiden liggen. Omdat je de genen van je ouders hebt gekregen, krijg je ook eigenschappen van je vader of moeder, dat noemen we erfelijke eigenschappen. Eigenschappen zoals je huidskleur of bloedgroep, maar ook de aanmaak van bloedplaatjes; deze informatie ligt vast in je genen.

Overerving van een mutatie

Als de volgorde waarin de nucleotiden liggen of het aantal nucleotiden verandert, dan verandert de informatie op het gen. Hierdoor verandert het eiwit dat wordt opgebouwd, en dat zorgt weer voor een verandering in de opbouw of werking van een orgaan of deel van je lichaam. Een verandering in een gen noemen we een mutatie. Een mutatie kan een verandering zijn in een base(paar) of een verlies van een stukje chromosoom (een deletie) of een teveel van een stukje chromosoom (een duplicatie).

Er zijn al verschillende mutaties bekend die een afwijkende aanmaak van bloedplaatjes kunnen veroorzaken. Soms is trombocytopathie de enige klacht en soms zijn er ook andere klachten of afwijkingen. De overerving kan autosomaal recessief zijn, autosomaal dominant of X-gebonden zijn, wat wil zeggen dat de overerving specifiek via de geslachtschromosomen gaat.

Bij autosomale overerving, ligt het gen op een numeriek chromosomenpaar (nummer 1 tot en met 22). Zo’n chromosomenpaar bestaat uit één chromosoom dat van je vader komt en één chromosoom dat van je moeder komt. Als je één afwijkend gen hebt en één normaal gen, maar het bloedplaatjesgen met de mutatie overheerst (domineert), dan spreken we van een dominante overerving, je hebt dan ook de ziekte. De afwijking is dan heterozygoot aanwezig. Een voorbeeld hiervan zijn afwijkingen in het MYH9-gen, TUBB1-gen of het ETV6-gen. Voorbeelden van een deletie die een trombocytopenie en trombocytopathie kunnen geven zijn terminale 11q-deleties. Als het normale bloedplaatjesgen overheerst, worden er wél voldoende en normaal werkende bloedplaatjes aangemaakt, je bent dan niet ziek. Je bent dan ‘drager’ van de ziekte. Als drager draag je het afwijkende gen bij je, je kunt het wel doorgeven aan je kinderen. Wanneer je twee genen met een erfelijke afwijking hebt gekregen, dus zowel van je vader als van moeder, dan spreken we van een autosomaal recessieve overerving. Twee dezelfde genafwijkingen heet homozygotie, en een combinatie van twee genafwijkingen, heet compound. Voorbeelden hiervan zijn de ziekte van Glanzmann en het syndroom van Bernard-Soulier.

Bij geslachtsgebonden overerving via de geslachtschromosomen (x-gebonden) hebben de mannen en jongens in een gezin vaker de ziekte. De ziekmakende genvariant zit dan namelijk op het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee XX-chromosomen en mannen een X en een Y-chromosoom. Wanneer er een erfelijke ziekte op een X-chromosoom zit, dan kunnen jongens en mannen er geen goed X-chromosoom tegenover zetten en krijgen ze dus de ziekte. De afwijking is dan homizygoot aanwezig. Voorbeelden zijn afwijkingen in het WAS-gen, GATA1-gen of FLNA-gen.

Belang van de genetische achtergrond bij trombocytopathie

Als bekend is waar je trombocytopathie vandaan komt en op welk gen de mutatie ligt, weet je vaak ook hoe ernstig je bloedingsneiging is. Ook kun je de behandeling dan beter afstemmen. Er is al van meer dan honderd genen bekend dat ze een rol spelen bij de ontwikkeling van bloedplaatjes.

Soms heb je ook nog andere problemen door de mutatie, en is er tijdens de aanleg van je lichaam nog meer verkeerd gegaan. Er is dan sprake van een syndroom, zoals het syndroom van Noonan, het syndroom van Jacobsen of dat van Hermansky-Pudlak. Uitgebreid onderzoek is heel belangrijk om problemen op te sporen die je kunt ontwikkelen. Bij bepaalde genafwijkingen heb je meer kans om bloedkanker te ontwikkelen. Als je die specifieke genafwijking hebt, is regelmatige controle heel belangrijk.

Genetisch onderzoek. Wat hebben patiënten daaraan?

Een voorbeeld: bij een familie met een tekort aan bloedplaatjes hebben we een genetisch defect gevonden. De bloedingsneiging van deze patiënten is heel laag, ze doen het prima ondanks het feit dat ze maar zeventig bloedplaatjes hebben (normaal is tussen de 150 en 400). Ze hebben dus geen behandeling nodig en kunnen zonder problemen verder leven. Het hoort nu eenmaal bij hun familie. De genetica kan hier dus helpen door te zeggen dat het misschien niet helemaal normaal is, maar dat het verder geen consequenties heeft. Omgekeerd kun je (zoals bij de ziekte van Glanzmann) driehonderd bloedplaatjes hebben waarvan en er maar tien het doen en dus is de bloedingsneiging heel hoog. Genetica helpt dus om duidelijkheid te scheppen.

Waar moeten we bij een trombocytopenie of trombocytopathie nog meer op letten?

Sommige genen die trombocytopathie veroorzaken, geven een verhoogd risico op bloedkanker. Dat noemen we trombocytopathie met een predispositie voor hematologische maligniteiten. Het is niet zo dat je altijd bloedkanker gaat krijgen, maar het risico wordt groter, soms wel tot meer dan 10%. Als je zo’n genafwijking hebt, is het goed om twee keer per jaar je bloed te laten controleren. Als je dan pech hebt en er ontstaat een vorm van bloedkanker, ben je er snel en op tijd bij, en dan is de kanker vaak heel goed te behandelen. Want als het al helemaal verspreid is in je lijf, is het veel moeilijker te behandelen en heb je sterkere chemo nodig. Dus twee keer per jaar bloedcontrole en bij twijfel een extra screening met een beenmergpunctie. Gelukkig zijn er maar een paar bloedplaatjesgenen die deze extra aandacht nodig hebben.

Elise Huisman, kinderhematoloog en transfusiespecialist in Erasmus MC Sophia kinderziekenhuis en Sanquin.

Verworven trombocytopathie.

Je kunt ook pas later in je leven trombocytopathie krijgen. Daar kunnen verschillende oorzaken voor zijn. Het kan bijvoorbeeld komen doordat:

• Je bepaalde medicijnen gebruikt: zoals NSAID’s, acetylsalicylzuur (aspirine), of het anti-epileticum depakine.
• Je lever niet goed werkt, bijvoorbeeld bij een leveraandoening.
• Je lever speelt een belangrijke rol bij je bloedstolling, er worden belangrijke stollingsfactoren aangemaakt. Bij bepaalde leveraandoeningen hechten je bloedplaatjes zich minder goed aan elkaar (trombocytenaggregatie).
• Je bloot wordt gesteld aan lichaamsvreemd materiaal, bijvoorbeeld als je een hart-longmachine, graft of canule nodig hebt. Als je een hart-longmachine gebruikt, loopt je bloed tijdelijk door die machine. Je bloedplaatjes gaan dan minder goed werken door de lage temperatuur, het contact met de machine en de verschillende reacties die in je lichaam en in je bloedplaatjes op gang komen (zoals het vrijkomen van cytokines in je lichaam en verandering van eiwitten op de buitenkant van bloedplaatjes).
• Je nieren onvoldoende werken en je te veel ureum in je bloed hebt. Hoeveel last je van bloedingen hebt kan verschillen. Neem altijd contact op met je eigen arts als je opeens meer bloedingen krijgt.