Angst of depressie hoort bij IBD

Hoeveel gevallen van unclassified-IBD (inflammatory bowel disease), geen ziekte van Crohn, geen colitis ulcerosa (CU)) blijken later toch ziekte van Crohn of colitis ulcerosa te zijn?

Vroeger dachten we dat ongeveer 10-15 % unclassified-IBD is, maar nu weten we dat na volledig onderzoek (gastroscopie, coloscopie, MRI -scan van de dunne darm en biopten bekijken) maar ongeveer 5-7 % echt unclassified-IBD is. Het onderscheid tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa is niet zwart-wit. Er is een grijs gebied waarbij een CU zich crohn-achtig gedraagt of een ziekte van Crohn zich als CU gedraagt, dat is dan echt unclassified.

Hoe is dat voor de behandeling?

Dat is best wel lastig, zeker als het moeilijk te behandelen is of als er sprake is van therapieresistentie. Op een gegeven moment moet je bepaalde medicijnen of een operatie overwegen, en dat is lastig als je te maken hebt met unclassified IBD. Als je zeker weet dat je met CU te maken hebt, dan is de beslissing om een colectomie te doen iets makkelijker te nemen dan bij unclassified IBD, die, als je een colectomie gedaan hebt, zich later toch als een ziekte van Crohn gaat gedragen met alle problemen van dien.

Hoe behandel je unclassified-IBD?

De eerste behandelstappen zijn hetzelfde. Je behandelt het als een CU. Maar hoe meer je aan de top van je behandelingsmogelijkheden komt, hoe lastiger het wordt. Dan overweeg je toch nog eens een scopie, reviseer je de biopten, loop je alles nog eens helemaal na of je toch niet een beslissing kunt nemen, ziekte van Crohn of CU. De app ‘IBD-classes’ kan helpen om het onderscheid te maken tussen ziekte van Crohn, CU en IBD-unclassified. Er is ook nog een vierde categorie; de atypische colitis ulcerosa. Als je alle gegevens aankruist in de app, kom je uiteindelijk tot een van die vier classificaties van IBD.

Waar plaatsen we PSC-IBD (primaire scleroserende cholangitis-IBD)

We weten dat dit voor kan komen bij kinderen met IBD. Het is een behoorlijke extra rugzak als ze ook PSC erbij hebben. De vervelendste boodschap voor de ouders (en kinderen) is dat zij later een verhoogd risico hebben op darmkanker en op galwegkanker. Er is een speciaal controleprogramma voor kinderen die de dubbele diagnose hebben. Het gaat om zo’n tien tot vijftien patiënten in ons centrum. Door alle gegevens van meerdere centra te bundelen hopen we wat meer statistiek te kunnen verzamelen, zodat we meer weten over het beloop van PSC-IBD en de factoren die ongunstig zijn voor het beloop, en op welke manier we het moet behandelen. Daarbij volgen we de internationale richtlijnen. Het is een interessant en nog redelijk onontgonnen gebied, ook wat betreft erfelijkheid. Zijn er kinderen die in hun DNA aanleg hebben om die dubbele diagnose te krijgen? Wellicht weten we dat in de toekomst.

Jullie hebben een internationale studie opgezet naar de directe inzet van anti-TNF-medicijnen bij kinderen met de ziekte van Crohn?

Die studie heet de TISkids-studie, Top-down Infliximab Study in Kids with Crohn’s disease, en dr. Lissy de Ridder in ons centrum heeft deze studie helemaal opgezet. Er hebben honderd patiënten aan deelgenomen. Die honderd patiënten hebben we eerst een jaar gevolgd na start van de eerste behandeling. Er komt heel duidelijk uit dat bij de behandeling van de ziekte van Crohn de eerste klap een daalder waard is. De top-down- behandeling oftewel first line (direct inzetten van) infliximab zorgt bij veel meer patiënten ervoor dat de ziekte tot rust komt en het darmslijmvlies geneest. We wisten al dat het op de korte termijn beter was dan de conventionele behandeling waarbij je begint met voedingstherapie of prednison. We weten uit deze studie nu ook dat patiënten die vanaf het begin infliximab hebben gekregen, langduriger in remissie blijven. We volgen nu de patiënten die hebben meegedaan om te kijken of het na twee, drie en vier jaar ook nog zo is. Dat het echt uitmaakt of je bent begonnen met infliximab of dat de behandeling stapsgewijs is verlopen, waarbij infliximab meestal een stuk later gegeven wordt, namelijk als de andere medicijnen onvoldoende werken, dat weten we nog niet. Maar na een jaar is er dus een duidelijk verschil, dat hebben we gepubliceerd in het belangrijke tijdschrift Gut. De gegevens na twee jaar gaan we nu analyseren.

Wanneer spreek je eigenlijk van ernstige ziekte van Crohn?

We volgen de internationale richtlijnen die we in samenwerking met de ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) en de ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) hebben opgesteld. Er is een lijst met kenmerken bij Crohn die voorspellend zijn voor een ernstig beloop. We spreken bijvoorbeeld van een heel ernstige ziekte van Crohn als het door het hele maag-darmkanaal is, niet alleen de dunne darm, of alleen de dikke darm, maar én de dunne én de dikke darm, én de maag én de anus. Dus als de ziekte heel uitgebreid is, er heel diepe ulcera zijn en als er geen goede respons is op conventionele behandelingen na vier weken. Dat zijn de belangrijkste factoren. Kinderen die dit hebben moeten in ieder geval direct starten met een biological (anti-TNF-medicijnen) zoals infliximab. Als je dat niet doet, heb je meer kans op complicaties op de langere termijn, zoals darmvernauwing of fistels.

Wangslijmvlies-onderzoek, is daar nog wat uitgekomen?

Nee, daar is niks uitgekomen. Daar zijn we mee gestopt. We weten wel dat bij IBD het wangslijmvlies actiever is, maar er zitten geen infiltraten in. Het voegt niet zo veel toe aan wat je in het bloed- of ontlastingonderzoek ziet. Het was ook een heel bewerkelijk onderzoek. Het afnemen was heel makkelijk, maar de bewerking voor de testen, dat was een dagtaak.

Hebben ontstekingsstoffen uit de darmen invloed op de hersenfuncties?

Dat zijn we niet te weten gekomen, maar we weten wel dat er bij IBD-patiënten meer angst en depressie voorkomt. We hebben dat uitgezocht in de HAPPY-studie. We weten dat van de patiënten die je op een gemiddelde IBD-poli screent, waar de meeste patienten komen die geen klachten hebben, 60 % last heeft van verhoogde angst en depressie. Dat is echt heel veel. Dat is meer dan onder gewone gezonde jongeren. Er is echt wel een relatie met IBD, meer dan met bijvoorbeeld chronische nier- of longziekten. Het is specifiek voor IBD dat dat op de stemming werkt. Dat is er echt duidelijk uitgekomen. We wisten wel dat angst en depressie veel voorkomt bij patiënten die klachten hebben van hun darmontsteking als de ziekte actief is, maar we wisten niet dat het ook zo veel voorkwam bij een IBD die in remissie is.

Wat kun je eraan doen?

Een van de conclusies van de studie is dat we er aandacht voor moeten hebben en laagdrempelige psychologische begeleiding moeten aanbieden. We gaan een vervolgstudie doen op de HAPPY-studie, de HAPPY-screen. Als onderdeel van de patiëntenzorg gaan we patiënten vragen om online, voorafgaand aan hun polibezoek, een korte lijst in te vullen met vragen over angst en depressie, hun stemming dus. Voordat dat ze op de poli komen, hebben wij daar dan al een idee over. Want voordat je het weet gaat het gesprek alleen maar over poepen en buikpijn, bloedwaarden, darmonderzoek en medicijnen.

Angst en depressie komen bij zowel crohn als CU voor?

Het is een van de symptomen van IBD, van beide darmziektes dus. We vertellen patiënten en ouders ook dat het erbij hoort en dat ze er niet mee moeten blijven rondlopen. Ik merk dat de mensen dan meer open staan voor hulp. Het is nooit leuk om als middelbare scholier naar een psycholoog gestuurd te worden. ‘Ik ben toch niet gek’, denken ze dan. Daarom leg ik uit dat het gewoon bij de ziekte hoort.

Er is bij de HAPPY-studie ook onderzocht of een aparte training iets kan doen om angst en depressie te voorkomen?

Dat is er niet uitgekomen. We hebben gescreend op hoogte van angst en depressie. Bij de HAPPY-studie is gekeken naar honderd kinderen op de poli. De kinderen werden allemaal gescreend: je kon of ‘groen’ zijn, dan was er niks aan de hand, of ‘oranje’, dan had je lichte klachten van angst en/of depressie, of ‘rood’, dan was er echt sprake van angst en depressie. ‘Rode’ kinderen hebben we niet in de studie gedaan, die hebben we verwezen naar een psycholoog. De ‘oranje’ kinderen met subklinische angst en depressie hebben we gerandomiseerd (bijvoorbeeld door loting) voor wel of niet de training krijgen. Kinderen in die groep kregen een toolbox van instrumenten die ze konden inzetten op momenten dat het slechter met ze ging, om ermee te voorkomen dat ze meer last van hun ziekte zouden krijgen of dat hun ziekte zou opvlammen. Bij die subklinische groep kinderen is er helaas niet uitgekomen dat het ziektebeloop beter is, wat de hypothese van de studie was. Wel is eruit gekomen dat de kwaliteit van leven wat vooruitging bij kinderen die de training hadden gehad. Maar dat was niet het primaire doel van de studie.

Jullie doen onderzoek naar very early onset IBD, hoe verloopt dat?

In het onderzoek zijn vorderingen gemaakt wat betreft de DNA-diagnostiek. Er zijn twee genpanels gemaakt. In het ene genpanel zitten alle genen waarvan bekend is dat als daar een mutatie in gevonden wordt, die een very early onset IBD kunnen geven. Dat zijn ongeveer honderd genen. In een ander genpanel zitten zestig genen die betrokken zijn bij primaire immuundeficiënties. Die twee genenpanels overlappen elkaar voor een deel. Bij een kind jonger dan twee jaar met een colitis, zetten we het genpanel in van de very early onset IBD, of dat van de primaire immuundeficiëntie, en beide genpanels als de kliniek geen duidelijke richting geeft. We doen dus onderzoek naar het DNA, maar doen ook functionele testen waarbij we naar de eiwitexpressie kijken. Bepaalde immuunreacties in de darmen kunnen we in het lab testen op eiwitniveau. Zo kunnen we voor bepaalde, zeer zeldzame genmutaties waarbij iets misgaat op eiwitniveau uitkomen bij een bepaalde ziekte. We krijgen daarvan eerder een uitslag dan van het DNA-onderzoek, dat soms wel drie tot vier maanden duurt. Die onderzoeken naar het DNA en het functioneel onderzoek doen we naast elkaar.

Wat kan het onderzoek naar very early onset IBD nog meer opleveren?

Ons onderzoekslab is erg geïnteresseerd in die very early onset IBD-patiënten omdat zij ons veel kunnen leren over de ‘gewone’ IBD bij jongeren of jongvolwassenen. Die ‘gewone’ IBD-patienten hebben bijna nooit een monogenetische vorm (veroorzaakt door mutatie in een enkel gen), maar vaak meerdere heterozygote mutaties (veranderingen veroorzaakt door meerdere verschillende genen) die bij elkaar het complete beeld van IBD kunnen verklaren. De informatie vanuit die very early onset IBD leert ons veel over de immunopathogenese (het ontstaan van een ziekte waarbij een immuunrespons of componenten daarvan betrokken zijn) van de ‘gewone’ IBD. Het is echt in ontwikkeling. Elke maand hebben we multidisciplinair overleg met het onderzoekslab, de genetica en de immunoloog. We volgen (een cohort van) dertig patiënten met deze very early onset IBD. Wat ze gemeen hebben, is dat ze heel moeilijk te behandelen zijn. Bij drie patiënten hebben we een mutatie gevonden die te genezen is met stamceltransplantatie. Die stamceltransplantatie kan dan vervolgens worden uitgevoerd in het LUMC in Leiden. Dan heb je zo’n patiënt echt iets te bieden, maar bij het overgrote deel vinden we geen mutaties of we vinden iets waar we op dit moment niet zo veel mee kunnen. Dan is het nog steeds belangrijk om de resultaten te delen met andere onderzoeksgroepen, zodat we in de toekomst mogelijk wel een gerichte behandeling kunnen bieden aan deze zeldzame patiënten.

Is met de directe inzet van anti-TNF-medicatie (zoals infliximab) het aantal chirurgische ingrepen verminderd?

Ik denk niet dat de chirurg minder te doen heeft, maar dat het moment waarop een colectomie gedaan wordt vooruitgeschoven wordt. Het is geen afstel, meer uitstel van de operatie, omdat we de patiënten langer goed kunnen houden met anti-TNF-medicatie (infliximab en adalimumab), vedolizumab of ustekinumab. Vooral de eerste stap, na infliximab, vedolizumab, gebruiken we al heel veel. Beide medicijnen kunnen de colitispatiënten langer uit de handen van de chirurg houden, maar er worden nog steeds colectomieën gedaan, alleen dan wel bij patiënten die meer soorten medicijnen gehad hebben. Het moment verschuift, maar ik heb niet het gevoel dat we een colectomie ermee kunnen voorkomen.

Is die verschuiving in het voordeel van de patiënt?

Het kan een voordeel zijn omdat ouders en hun zieke kind soms meer tijd nodig hebben om dat verschrikkelijke zwaard van Damocles, zoals ze de operatie vaak zien, te accepteren. Het kan ook een nadeel zijn als je ziet dat een patiënt ondanks de medicijnen toch slechter wordt of inlevert op kwaliteit van leven. De patiënt is misschien niet heel ziek, maar functioneert ook niet 100 %. Ouders groeien daar vaak in mee en nemen er genoegen mee, maar als buitenstaander zie ik dat het niet goed gaat. Kinderen die standaard twee dagen per week school missen of pas om 10.00 uur naar school gaan omdat ze eerst twee uur op de wc zitten. Dan krijgen ze dus wel al die medicijnen. Ouders vinden alles vaak beter dan een operatie, maar in de tussentijd functioneert zo’n kind niet optimaal, het is niet heel ziek maar suddert de middelbareschooltijd door. Ik zie dus ook wel nadelen. Ik vind dat best een moeilijke beslissing. Ook omdat uitstel van operatie er vaak toe leidt dat het kind er slechter aan toe is op het moment van operatie, waardoor de kans op een complicatie na de operatie groter is.

Ging dat vroeger anders?

Het was makkelijker, omdat je op een gegeven moment geen mogelijkheden meer had, en dan kreeg je een colectomie. Dan had je een moeilijk gesprek of nog een tweede gesprek, maar meer mogelijkheden waren er niet. Nu zijn er nog allerlei andere medicijnen die je kunt proberen. Dat weten ouders ook. Dan kun je het bijna niet maken om die medicijnen niet in te zetten. Maar geen van die medicijnen is genezend, het is allemaal uitstel, ze onderdrukken het immuunsysteem op een andere manier.

Worden thiopurines (azathioprine, mercaptopurine, thioguanine) nog veel gebruikt?

Zeker bij de mensen die infliximab krijgen proberen we het de eerste zes maanden te combineren, omdat een thiopurine heel geschikt is om de immunogeniciteit (het vermogen van antigenen om de aanmaak van antistoffen te stimuleren) van infliximab te verminderen. Zo kun je de neiging van het lichaam om antistoffen tegen infliximab te maken tegengaan door de eerste zes maanden die combinatiebehandeling te geven. Maar na zes maanden proberen we wel te stoppen met thiopurine. In Amerika zijn ze er heel erg op tegen, dat komt omdat azathioprine de kans op lymfomen vergroot. In Europa zijn we daar wat nuchterder in, omdat de kans op lymfeklierkanker nog steeds erg klein is, en dit risico ook verdwijnt na het stoppen van de thiopurine.