Te weinig aandacht voor Von Willebrandziekte

Marjon Cnossen is kinderarts-hematoloog in het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis in Rotterdam.

Wat is de ziekte van Von Willebrand?

Bij de ziekte van Von Willebrand gaat het net als bij hemofilie om een stollingsstoornis. Meestal is de ziekte van Von Willebrand echter milder van karakter en daardoor minder bekend. Maar er zijn ook vormen van de ziekte van Von Willebrand die net zo ernstig kunnen zijn als ernstige hemofilie. Lange tijd is er minder aandacht geweest voor de ziekte van Von Willebrand, en dat is onterecht. Gelukkig is dat nu niet meer zo, dankzij meer naamsbekendheid en meer onderzoek. Ik geef even een voorbeeld hoe de onbekendheid van de ziekte vroeger geleid heeft tot een minder goede behandeling. Vroeger werd bij menstruatiestoornissen niet aan de ziekte van Von Willebrand als oorzaak gedacht. Destijds werd voor deze klachten vaak de baarmoeder van een vrouw verwijderd. Nu gebeurt dat minder snel, omdat we er ons meer van bewust zijn dat er misschien sprake is van een stollingsstoornis die we ook op een andere manier kunnen behandelen.

Hoe vaak komt de ziekte van Von Willebrand voor?

Na een groot landelijk onderzoek naar Von Willebrandpatiënten weten we meer over deze groep. Men zegt dat bij 1:100 mensen de ziekte voorkomt. Maar slechts 1:10.000 heeft een ernstigere vorm waarvoor regelmatig behandeling en controles noodzakelijk zijn. Het komt dus heel veel voor, maar de meeste mensen weten niet eens dat ze het hebben. Daarom dacht men vroeger dat het geen ziekte was waar je rekening mee hoefde te houden.

Waar gaat het tijdens het stollen mis bij de ziekte van Von Willebrand?

Eenvoudig uitgelegd verloopt de stolling in drie fases: de primaire hemostase, de secundaire hemostase en de derde fase die fibrinolyse heet. Als er sprake is van een bloeding, dan is er sprake van een beschadiging van het bloedvat. Op dat moment komt er collageen vrij te liggen. Door een dergelijke beschadiging komen er factoren vrij die ervoor zorgen dat Von Willebrandfactor (een eiwit) en bloedplaatjes (trombocyten) zich aan het collageen gaan hechten en ook aan elkaar. Zij vormen samen het eerste, vrij kwetsbare stolsel (primaire hemostase). Aansluitend vormt zich het fibrine netwerk doordat allerlei stollingsfactoren zichzelf activeren en de aanmaak van het definitieve stolsel versterken. Dit leidt tot een stevig stolsel dat de beschadiging goed afdicht (secundaire hemostase). In de derde fase wordt door de fibrinolyse het stolsel langzaam weer afgebroken. De problemen bij de ziekte van Von Willebrand ontstaan doordat de eerste fase, de primaire hemostase, niet goed verloopt.

Welke klachten heb je bij de ziekte van Von Willebrand?

Bij de ziekte van Von Willebrand zijn er vooral veel slijmvliesbloedingen. Bij kinderen zie je daardoor vooral bloedingen in het KNO (keel, neus en oren)-gebied. Bij bijvoorbeeld een klein kind dat begint te lopen en veel valt, zien we veel bloedingen van de mond en het frenulum, het verbindingsstukje in de mond waar de lip vastzit aan het tandvlees. Dat is vaak het eerste symptoom van een stollingsstoornis bij een jong kind. Maar ook kan de verwijdering van de keel- of neusamandelen, die heel bloederig verloopt, een reden zijn om aan een stollingsstoornis te denken zoals de ziekte van Von Willebrand. Soms is de nabloeding zo ernstig dat het kind een hernieuwde operatie of een bloedtransfusie nodig heeft. Dan is het zeker belangrijk om onderzoek te doen of er misschien sprake is van een stollingsstoornis.

Zijn er ook verschillen in klachten tussen de ziekte van Von Willebrand en hemofilie?

Bij de ziekte van Von Willebrand zie je minder bloedingen bij vaccinaties en ook bijna geen spier- of gewrichtsbloedingen zoals bij hemofilie. Alleen bij de heel ernstige vorm van de ziekte van Von Willebrand, zogenaamd type 3, zie je dit soms. Dat komt omdat er bij deze vormen ook sprake is van een lage factor VIII (8). Dus heb je meteen ook een probleem in de secundaire hemostase, waardoor je andere typen bloedingen krijgt.
 Alle kinderen met een stollingsstoornis hebben veel blauwe plekken, dus kinderen met de ziekte van Von Willebrand hebben die ook. Vaak zitten de blauwe plekken bij kinderen met een stollingsstoornis wel op andere plekken dan bij gezonde kinderen. Eerlijk gezegd hebben gezonde kinderen ook best veel blauwe plekken, vooral op hun scheenbenen en knieën.

Waaruit bestaat die relatie tussen Von Willebrandfactor en factor VIII (8)?

Bij type 3 van de ziekte van Von Willebrand heb je een heel lage hoeveelheid, bijna geen, Von Willebrandfactor in je bloed (kwantitatieve afwijking) en bij type 2 is er sprake van een afwijkende Von Willebrandfactor (kwalitatieve afwijking). Omdat Von Willebrandfactor en factor VIII (8) samen door de bloedbaan reizen (Von Willebrandfactor is het chaperonne-eiwit van factor VIII (8)) heb je bij deze typen vaak ook een lage factor VIII (8) en dus daardoor ook ernstigere klachten.

Waar in het lichaam wordt Von Willebrandfactor aangemaakt?

Von Willebrandfactor wordt aangemaakt in de endotheliale cellen die de bloedvaten bekleden en in de megakaryocyten (onvolgroeide bloedplaatjes). Von Willebrandfactor wordt onder andere opgeslagen in de zogenaamde ‘Weibel-Palade’ bodies in de endotheliale cellen. Factor VIII (8) wordt in de lever aangemaakt. Als Von Willebrandfactor in het bloed terechtkomt, hecht factor VIII (8) zich eraan. Door deze hechting wordt factor VIII (8) beschermd tegen afbraakprocessen en blijft hij daardoor langer aanwezig in de bloedbaan. Als je geen of heel weinig Von Willebrandfactor in je bloed hebt (zoals bij type 3) of de Von Willebrandfactor is niet goed aangemaakt waardoor hij minder goed aan factor VIII (8) hecht (zoals bij type 2), overleeft factor VIII (8) minder lang in de bloedbaan. Er is dan eigenlijk ook sprake van een factor VIII (8)-tekort. Dus bij deze typen van de ziekte van Von Willebrand krijg je naast de stollingsproblemen door de ziekte soms ook nog de typische symptomen van een te lage factor VIII (8), zoals spier- en gewrichtsbloedingen.

Welke types van de ziekte van Von Willebrand zijn er?

Er zijn drie types, namelijk type 1, 2 en 3. Type 1 is over het algemeen vrij mild. Hoewel je ook van type 1 een ernstige vorm hebt met heel lage waardes van Von Willebrandfactor. Bij type 1 is de hoeveelheid Von Willebrandfactor minder en daardoor is ook de ervan werking minder (kwantitatieve afwijking). Bij type 2 is de hoeveelheid eiwit vaak wat verlaagd en is de werking daarvan ook minder goed. Bij type 2 is er dus een verschil tussen de hoeveelheid Von Willebrandfactor en de werking ervan (kwalitatieve afwijking). Bij type 3 is er maar heel weinig Von Willebrandfactor en daardoor ook heel weinig factor VIII (8) (ook een kwantitatieve afwijking) door de speciale relatie van Von Willebrandfactor en factor VIII (8), zoals ik eerder uitlegde. Tegenwoordig noemen we een heel mild type 1 van de ziekte van Von Willebrand met meer dan 30 % Von Willebrandfactor ook wel een lage Von Willebrandfactor (low Von Willebrandfactor). Als je met een lage Von Willebrandfactor veel bloedt, zou het kunnen dat je iets bijkomends hebt; als je weinig bloedt heb je een laag normale Von Willebrandfactor en word je niet gevolgd op de polikliniek, maar krijg je vaak wel behandeladviezen bij ongelukken of operaties en kun je altijd contact opnemen met het centrum waar je behandeld wordt als er een probleem is.

Zijn er ook andere verschillen tussen deze types?

Jazeker, er is ook een verschil in de genetische overerving. Type 1 is meestal autosomaal dominant. Dit wil zeggen dat als een van de ouders het heeft, je als kind 50% kans hebt om het te erven, en dat als je de eigenschap erft, je er vaak ook last van hebt als je ouder er ook last van heeft of had. Type 3 van de ziekte van Von Willebrand wordt autosomaal recessief overgeërfd. Dit betekent dat je de ziekte pas krijgt als je beide ouders een afwijkende Von Willebrandfactor hebben en aan jou doorgeven. De ouders hebben meestal beiden de ziekte van Von Willebrand in de milde vorm. Type 2 erft meestal autosomaal dominant over en soms autosomaal recessief. Een belangrijk verschil met hemofilie is dat zowel mannen als vrouwen de ziekte kunnen hebben. Het gen voor de ziekte zit namelijk niet op een van de geslachtschromosomen.

Hoe vaak komen de verschillende types voor?

Type 1 komt verreweg het meeste voor, zelfs in 70 tot 80% van de gevallen. Type 3 is heel zeldzaam, dat komt in ongeveer 5% van de gevallen voor. De rest is type 2. Bij type 2 zijn er ook nog verschillende subtypes, namelijk type 2A, type 2B, type 2N en type 2M. De kinderarts-hematoloog kan testen welk subtype je hebt. Bij type 1 is meestal ongeveer 10-50% van de Von Willebrandfactor nog aanwezig; we spreken meestal van lage Von Willebrandfactor als je meer dan 30% Von Willebrandfactor hebt. Bij ernstigere vormen van type 1 is er soms minder dan 10% aanwezig, die hebben dan ook een veel ernstiger bloedingspatroon. Bij type 2 en type 3 is dit verschillend.

Controleert de kinderarts-hematoloog al deze types?

De kinderarts-hematoloog ziet alle kinderen met type 2 en type 3 en de kinderen met de ernstigere vorm van type 1 op de polikliniek. We weten dat de ziekte van Von Willebrand van het milde type 1 voorkomt bij een op de honderd mensen. Het is niet te doen en ook niet nodig om al deze kinderen te volgen. Vaak geven we een advies om contact op te nemen als er geopereerd gaat worden of als er problemen ontstaan als de diagnose is gesteld. Deze milde patiënten krijgen vaak een brief mee die ze kunnen laten zien aan anderen als het nodig is.

Waaruit bestaat de behandeling bij de ziekte van Von Willebrand?

Slijmvliesbloedingen zijn een typisch symptoom van de ziekte van Von Willebrand. Slijmvliezen komen voor in het KNO-gebied (keel, neus en oren), maar ook in de darmen en in je baarmoeder onder andere. Neusbloedingen komen daardoor ook heel veel voor. We adviseren hierbij om eerst goed de neus te snuiten want door stolsels in de neus kan de stolling niet goed op gang komen. Daarna om xylometazoline (Otrivin®) neusdruppels aan te brengen in de neus. Hierdoor knijpen de bloedvaten in het neusslijmvlies samen en helpen daardoor de bloeding te stelpen. Daarnaast geven we vaak tranexaminezuur (Cyclokapron®) in druppel- of tabletvorm gedurende een aantal dagen (vaak 5-7 dagen). Dit middel zorgt ervoor dat de derde etappe van de bloedstolling, de fibrinolyse, wordt afgeremd. De fibrinolyse is namelijk in slijmvliezen heel actief. Als je dat proces weet af te remmen, dan kan de beschadiging van het bloedvat onder het stolsel goed helen. Als dan uiteindelijk het stolsel eraf gaat, dan gaat het wondje niet al te gemakkelijk opnieuw bloeden. Tranexaminezuur is dus een heel waardevol medicament bij de ziekte van Von Willebrand omdat het zo werkzaam is bij slijmvliesbloedingen.

Geldt dat voor alle slijmvliezen?

Jazeker, het werkt niet alleen bij neusbloedingen maar ook bij andere bloedingen van slijmvliezen, zoals bijvoorbeeld de darmen of rondom menstruaties. Meisjes die overmatig menstrueren geven we ook vaak tranexaminezuur (Cyclokapron®). Belangrijk om te weten is dat het middel niet direct werkt. Je moet het een aantal dagen geven om de derde fase van de bloedstolling (fibrinolyse) effectief te stoppen. Bij meisjes of vrouwen met heftige menstruaties starten we ook vaak anticonceptie. De hormonen in de anticonceptie verhogen namelijk je eigen Von Willebrandfactor en factor VIII (8), waardoor deze meisjes vaak minder bloedverlies hebben. Vaak vinden moeders het niet prettig om een jong meisje op de anticonceptie te zetten, maar het kan ervoor zorgen dat de menstruaties veel minder heftig verlopen en dat ze er minder last van hebben.

Waarom moet je bij een mild type 1 wel contact opnemen als je een operatie moet ondergaan of een ernstig trauma krijgt?

Bij een ingreep, een operatie of ernstig trauma willen we graag dat er contact met ons wordt opgenomen als je de milde vorm van de ziekte van Von Willebrand hebt, zoals type 1 of lage Von Willebrandfactor. Dat zijn momenten waarop je wel veel kunt gaan bloeden, ook al heb je een milde bloedingsneiging. We kunnen dan extra maatregelen nemen om excessief bloedverlies te voorkomen. Een belangrijk medicament daarbij is desmopressine, ook wel DDAVP genoemd. Dit is een lichaamseigen stof die de functie heeft vocht in je lichaam vast te houden, het zogenaamde antidiuretisch hormoon. Dit hormoon heeft als bijwerking dat het Von Willebrandfactor die opgeslagen ligt in het endotheel (de wand van je bloedvaten) in de bloedbaan brengt, waardoor ook tegelijkertijd factor VIII (8) stijgt. De waardes van Von Willebrandfactor en factor VIII (8) stijgen daarmee vaak drie tot vijf maal, waardoor er geen sprake meer is van een tekort aan deze factoren. We adviseren vaak bij milde ziekte van Von Willebrand bij operaties en ingrepen desmopressine te geven. Als je bijvoorbeeld een percentage Von Willebrandfactor van 50% hebt, ga je met dit medicijn over het algemeen naar wel 150 tot 250%. Zo heb je voldoende stollingsfactoren om door een operatie heen te komen zonder te bloeden. Hetzelfde effect kun je ook op een natuurlijke manier krijgen, bijvoorbeeld als je angstig bent of stress hebt. Wel is het belangrijk om te weten dat elk mens verschillend reageert op desmopressine en dat je eigenlijk altijd met een testdosis moet controleren tot hoe hoog iemands waarde stijgt (desmopressine- of DDAVP-test). Ook kun je niet eindeloos desmopressine toedienen omdat op een gegeven moment na twee tot drie maal toedienen de voorraden in het endotheel op kunnen zijn. Dan moet je overgaan op Von Willebrandfactor stollingsfactorconcentraat. Dit wordt meestal ook gebruikt bij de ernstigere typen (type 2 en 3, of ernstig type 1) en bij jongere kinderen, omdat we die wegens het tijdelijk minder kunnen plassen vaak liever geen desmopressine geven. Ook oudere mensen met hart- en vaatziekten geven we liever geen desmopressine.

Werkt desmopressine (DDAVP) ook bij kinderen met type 2?

Bij sommige typen 2 wel en bij sommige niet. Bij type 2B mag je juist geen desmopressine geven. Waarom dat zo is? Type 2B Von Willebrandfactor bindt namelijk door een verandering in het gen nog steviger aan de bloedplaatjes dan normaal. Als je dan desmopressine geeft, krijg je nog meer afwijkende Von Willebrandfactor, die nog steviger de bloedplaatjes aan zich bindt waardoor je zelfs een tekort kunt krijgen aan de bloedplaatjes in de bloedbaan, oftewel een trombopenie. Hierdoor zou je door het toedienen van desmopressine juist een bloedingsneiging kunnen veroorzaken omdat je de bloedplaatjes ermee verlaagt.

En de andere types 2?

Bij 2A, 2M en 2N moet je per patiënt een desmopressine-test (DDAVP-test) doen. Dan geven we de desmopressine en kijken op bepaalde tijdstippen tot welke waarden de Von Willebrandfactor en factor VIII (8) stijgen. Dan weten we of het voldoende effect heeft in de patiënt. Als we zien dat de waardes onvoldoende blijven, geven we Von Willebrandfactorconcentraat.

Waaruit bestaat dat concentraat?

In het stollingsfactorconcentraat voor een Von Willebrandpatiënt zit natuurlijk Von Willebrandfactor, maar ook vaak factor VIII (8). Er zijn verschillende soorten Von Willebrandfactorconcentraat. Deze verschillen in samenstelling en verhouding Von Willebrandfactor en factor VIII (8), maar kunnen ook uit plasma gezuiverd of recombinant (in een fabriek gemaakt) zijn.

Hoe behandel je type 3 Von Willebrandpatiënten?

Deze behandeling is vergelijkbaar met de behandeling van een ernstige hemofiliepatiënt. Patiënten met type 3 hebben namelijk regelmatig gewrichts- en spierbloedingen waarvoor ze ook profylaxe nodig hebben met stollingsfactorconcentraat. Een aantal patiënten met type 3 krijgt geen profylaxe omdat ze niet vaak genoeg bloeden. Hoe het beloop zal zijn is niet goed te voorspellen. Net als bij patiënten met ernstige hemofilie wachten we in Nederland bij type 3 van de ziekte van Von Willebrand altijd op de eerste bloeding voordat profylaxe wordt gestart.

Wat maakt de diagnose ziekte van Von Willebrand zo lastig?

De ziekte van Von Willebrand is een erfelijke ziekte, die soms moeilijk te diagnosticeren is. Dat geldt zeker voor de mildere vormen. Het effect van stress op de hoogte van de Von Willebrandfactor en factor VIII (8) in het bloed werd al genoemd. Als kinderen geprikt worden geeft dat ook stress. Rondom het prikken kan het zomaar zijn dat de stollingsfactoren drie tot vijf maal omhoogschieten. Zodoende kun je in het bloed niet meer goed zien dat het kind de ziekte van Von Willebrand heeft. Als het kind tussendoor toch bloedingen heeft, heeft het waarschijnlijk toch de ziekte van Von Willebrand. De ernstigere vormen zijn echter wel goed vast te stellen.

Welke leefregels geef je dan mee?

We geven dezelfde leefregels en adviezen die we aan alle stollingsstoornispatiënten meegeven. Dus vaccinaties mogen niet in de spieren worden toegediend, maar moeten onder de huid (subcutaan) gegeven worden. Bepaalde medicijnen die de bloedstolling negatief beïnvloeden mogen in principe niet gegeven worden, zoals NSAID’S (ibuprofen of diclofenac), aspirine of antistollingsmiddelen. We hebben het liefst dat de kinderen een SOS-plaatje of een ander identificatieteken bij zich dragen met informatie over hun aandoening. Het is juist belangrijk dat de kinderen met een mildere stollingsstoornis dit doen, wat tegenstrijdig klinkt misschien, maar normaal gesproken hebben deze kinderen nooit wat, dus in hun omgeving weet niemand dat ze een stollingsstoornis hebben. Als zo’n kind wordt aangereden op zijn fiets is het belangrijk dat het ambulancepersoneel het kind herkent als iemand die direct naar het ziekenhuis vervoerd moet worden. Zodoende kan een identificatieteken levensreddend zijn.