Gerichte therapie is de toekomst

Zijn er verschillende soorten hersentumoren?

We maken een indeling in laaggradige en hooggradige hersentumoren. Laaggradige tumoren groeien soms langzaam, soms staat de groei een tijd stil en soms groeien zij helemaal niet. Laaggradige gliomen, en dan vooral het pilocytair astrocytoom, komen het meest bij kinderen voor. Hooggradige hersentumoren groeien sneller. Het medulloblastoom komt daar het meeste voor. Patiëntjes met een laaggradige tumor zien we als de tumor stabiel is soms maar een keer per jaar. Kinderen met medulloblastomen zien we veel vaker, en hun begeleiding en behandeling is veel intensiever.

Hoe behandelen jullie kinderen met een laaggradige hersentumor?

Het is eigenlijk een moeilijke groep om te volgen. Je wilt als arts altijd graag iets doen, maar bij een laaggradig glioom moet je heel goed afwegen wanneer je wat doet. Bij een pilocytair astrocytoom bijvoorbeeld, heb je drie mogelijkheden: opereren, radiotherapie en chemotherapie. Gerichte therapie is hierbij nog vrij nieuw, maar daar wordt wel veel van verwacht. Na iedere MRI moeten we ons afvragen of sprake is van een behandelindicatie. De groei van een tumor is dat op zich nog niet, maar de problemen die we verwachten als gevolg van die groei van de tumor, kunnen wel een reden zijn om te starten met de behandeling. Daarbij kijken we vooral naar functionaliteit. Als we bijvoorbeeld teruggang constateren van de gezichtsscherpte (visus) of vermindering van het gezichtsveld bij een opticusglioom, zonder dat direct sprake is van zichtbare tumorgroei op de MRI , kan dat toch een reden zijn om te behandelen. Dus het is altijd weer een ingewikkelde discussie. Soms zijn wel vijf soorten behandeling nodig om de groei tot stilstand te krijgen, waarna de tumor toch weer kan gaan groeien. Het aantal behandelopties is echter niet eindeloos groot en bepaalde behandelingen zijn maar bij een beperkte groep effectief. Radiotherapie stellen we het liefst zo lang mogelijk uit bij kinderen, gezien de latere effecten die kunnen optreden. Het huidige protocol voor laaggradige tumoren (LGG 2004) geeft als adviesleeftijd ouder dan acht jaar. In de regel proberen we zo lang mogelijk medicamenteus (chemotherapie) te behandelen. 'The bottom line' is dat we streven naar een therapie die zo min mogelijk schadelijk (toxisch) is en zo effectief mogelijk, dat kan voor elke situatie weer anders zijn.

Hoe leg je dat aan de ouders uit?

Kinderen komen soms binnen met acute klachten zoals verhoogde druk, visusdaling of een epileptische aanval. De meeste ouders schrikken hier uiteraard enorm van. De primaire reactie is natuurlijk dat je wilt dat de tumor zo radicaal mogelijk wordt behandeld, maar als deze kinderen een drain hebben gekregen, al dan niet in combinatie met verwijdering van (een deel) van de tumor, kan er heel goed voor worden gekozen om te wachten. Wij moeten dan goed uitleggen dat hun kind eigenlijk een chronische aandoening heeft waarvan het verloop heel onvoorspelbaar is. Door het DNA van de tumoren te typeren (moleculaire diagnostiek) kunnen we het gedrag van de tumoren al steeds beter voorspellen. In de toekomst hopen we dit steeds beter te kunnen, en dit mee te nemen in de besluitvorming rondom het starten van behandeling.

Hoe behandel je een kind met een opticusglioom op basis van neurofibromatose (NF)?

Bij de combinatie opticusglioom en NF, doen we in de regel geen biopt. Met de behandeling zijn we nog terughoudender. Tenzij het niet anders kan, doen we liever geen radiotherapie omdat we weten dat bij NF een grotere kans bestaat op secundaire tumoren. De locatie maakt het ook niet geschikt voor chirurgisch ingrijpen, gelet op de kwetsbaarheid van de gezichtsbanen en omliggende structuren als hypofyse en hypothalamus. Aan de andere kant reageren opticusgliomen op basis van NF vaak wel goed op chemotherapie, beter dan andere soorten opticusgliomen. We controleren de visus en het gezichtsveld heel goed. Een achteruitgang hiervan bepaalt, meer nog dan groei op zichzelf, of je gaat behandelen of niet. Hoewel opticusgliomen verreweg het meest voorkomen bij deze groep patiënten, moet je ook alert zijn op het ontwikkelen van andere maligniteiten, zoals bijvoorbeeld perifere zenuwschedetumor (malignant peripheral nerve sheet tumour, MPNST).

Hoe beoordeel je als oncoloog de aard van hersentumoren?

We kunnen op drie verschillende manieren de aard van een hersentumor vaststellen. De eerste methode is het bekijken van de celstructuur door de microscoop, met de daarbij behorende kleuringen. De patholoog-anatoom bepaalt dan om welk type tumor het gaat. Bij de tweede methode kijken we naar het DNA. Zijn er bepaalde mutaties of afwijkingen in het DNA die een aangrijpingspunt kunnen zijn voor een gerichte behandeling. De derde methode is de DNA-methylering. We weten dat bepaalde genen in je lichaam aan- en uitstaan. Een voorbeeld: als het DNA in iedere cel hetzelfde is, hoe komt het dan dat je ogen totaal iets anders doen dan je lever? Dat komt omdat bepaalde genen aan- of uitstaan, en dat noemen we methylering. We hebben ontdekt dat je hersentumoren heel goed kunt herkennen aan het patroon van aan- en uitzetten en dat ze zo bepaalde groepen vormen. Zo kun je het medulloblastoom op basis van methylering onderverdelen in vier subgroepen, die allemaal hun eigen prognose en klinische kenmerken hebben. Daar kun je dus je gerichte therapie op toepassen.

Wat is gerichte therapie (targeted therapy) precies en wat doet het?

Als je een mutatie hebt in je DNA, zorgt een stukje van je DNA ervoor dat een bepaald eiwit ontspoort. Dat ontspoorde eiwit willen we remmen. Gerichte therapie is dus een middel dat zich richt op die mutatie in de tumor. Je weet soms niet of het ook die bewuste mutatie is die de productie van het eiwit aanstuurt. Deze middelen geven in de regel minder bijwerkingen dan de huidige chemotherapie, al kennen we de langetermijneffecten uiteraard nog niet. Nieuwe therapie levert ook weer nieuwe vragen op, zoals wanneer stop je de gerichte therapie nou als deze werkt, en kun je deze straffeloos stoppen? Bij bepaalde lymfomen zie je dat, als je stopt met een behandeling die werkt en je meet geen enkele tumoractiviteit meer, het dan toch weer terugkomt. Hoewel het concept heel mooi en logisch klinkt, is de praktijk vaak weerbarstiger, en wint de targeted therapy het meestal nog niet van de conventionele chemo. Hoewel er voor een deel van de laaggradige gliomen wel reden tot optimisme is.

Wat houdt gerichte behandeling bij een laaggradige tumor in?

Bij laaggradige gliomen vinden we in het DNA de volgende mutaties (afwijkingen) in het BRAF-gen; 10 tot 15 % BRAFV600 en 70 tot 80% BRAFKIAA. Voor beide afwijkingen is nieuwe medicatie beschikbaar die we binnenkort gaan testen en vergelijken met de gangbare chemotherapie. We hopen dat deze behandeling minder toxisch is voor de patiënt en het beter doet. Omdat de mutatie BRAFV600 slechter reageert op conventionele therapie als radiotherapie en chemotherapie, is dit een extra argument voor deze experimentele gerichte therapie. Het is natuurlijk niet zo dat er geen bijwerkingen zijn, maar de gerichte therapie lijkt wel resultaat te boeken en een plaats te verwerven in de toekomstige behandeling van laaggradige gliomen.

Zien we deze ontwikkeling ook bij hooggradige tumoren?

De BRAFV600 vinden we ook bij een zeer klein deel van de hooggradige tumoren. De experimentele behandeling laat aanvankelijk wel een positieve respons of afname van de tumor zien, maar geen volledige genezing. In de praktijk blijkt de kanker altijd toch slimmer dan wij hopen. We weten ook niet of het medicijn de bloedhersenbarrière passeert en zo ja, of het dan werkt. Als het in een reageerbuis zijn werk doet, wil dat nog niet zeggen dat het dat ook in de hersenen doet. Hetzelfde geldt voor de immuuntherapie, waarvan de resultaten soms ook teleurstellend zijn.

Hoe werkt zo'n gerichte behandeling eigenlijk op celniveau?

De cellen in je lichaam hebben verschillende pathway's. Een pathway is een opeenvolgende keten van stappen die een proces in gang zet. Op iedere celwand zit een receptor, en als die wordt geactiveerd slingert die een pathway aan. Deze pathway's zorgen voor groei en ontwikkeling van de cel. Een bekende pathway is de Ras pathway. De stappen van het proces gaan als volgt: via de receptor wordt het signaal eerst doorgegeven aan Ras, die geeft het weer door aan BRAF, die geeft het weer door aan MEK en die weer aan ERK, dan gaat het signaal via een tussenstap de celkern in en vervolgens start de groei. In deze pathway kunnen door een mutatie van BRAF, BRAFV600, signalen via MEK naar ERK worden gestuurd die uiteindelijk leiden tot een ontspoorde celgroei oftewel kanker. We proberen indien sprake is van BRAFV600 deze ontspoorde celgroei op twee plaatsen in de pathway te onderbreken. Door het geven van Dabrafenib wordt de activiteit van de BRAFV600 -mutatie geremd, waardoor geen signalen meer aan MEK kunnen worden doorgegeven. Tegelijkertijd wordt met Trametinib MEK geblokkeerd waardoor geen signalen aan ERK kunnen worden doorgegeven. Trametinib wordt ook wel MEK-inhibitor (onderdrukker) genoemd. Bij een BRAFV60 is een combinatie van deze middelen effectiever om de ontspoorde celgroei te blokkeren dan alleen het geven van een MEK-inhibitor. Dat geldt niet voor BRAFKIAA. Bij die laatste mutatie geven we alleen een MEK-inhibitor. Bij de behandeling van laaggradige tumoren zal in een nieuwe studie de MEK-inhibitor als eerste vorm van behandeling worden vergeleken met de chemotherapie die tot nog toe wordt gegeven.

Dus de MEK-inhibitor wordt nog niet ingezet als standaardbehandeling?

Op dit moment wordt de MEK-inhibitor nog niet vergoed, het ziekenhuis moet deze behandeling uit eigen zak betalen. Heel soms wordt het om humanitaire redenen gegeven, bijvoorbeeld als alle standaardbehandelingen falen of als de patiënt de standaardbehandeling niet verdraagt. Als standaardbehandeling wordt bij een laaggradig glioom nu nog als eerste optie carboplatine en vincristine gegeven.

Wat is de behandeling bij een medulloblastoom?

Met de nieuwe indeling van het medulloblastoom in vier groepen is denk ik wel veel winst behalen. Eigenlijk zijn er al twaalf subgroepen geïdentificeerd, maar om het begrijpelijk te houden beperk ik mij tot vier. We werken nu nog met de oude behandelingsprotocollen, maar er komt binnenkort een nieuw behandelingsprotocol aan waarbij we rekening kunnen houden met de groep waarbinnen een medulloblastoom valt. We hebben dus vier groepen, waarvan een groep heel goed reageert op de behandeling. Die groep heeft een overleving van ruim 90%. Bij de andere drie groepen is dat een stuk minder goed, variërend van 40-80%. De eerste groep heeft een WNT-activated pathway en de tweede groep heeft een Sonic Hedgehodge activitated pathway. Bij de andere twee groepen (groep 3 en groep 4) zijn nog geen duidelijke pathway's gevonden, maar wel een duidelijk DNA-methyleringsprofiel. Op basis daarvan kan de behandeling worden aangepast.
Ik vertel ouders wel over deze nieuwe indeling, maar zoals gezegd kijken we nu nog naar de oude risicofactoren. Die factoren zijn bijvoorbeeld meer dan 1,5 cm3 resttumor na operatie, kwaadaardige cellen in het hersenenruggenmergvocht (liquor cerebrospinalis) of uitzaaiingen (metastases). Als je nu bijvoorbeeld 2 cm3 resttumor hebt maar er is sprake van een WNT-activated pathway, dan kun je overwegen om de volledige dosering radiotherapie over de hersenen en het ruggenmerg (craniospinale bestraling) te verminderen. Bij groep 3, de slechtste groep, moeten we misschien juist wat agressiever behandelen.

Hoe zit het met de resultaten van al deze behandelingen?

Bij hooggradige tumoren is qua behandeling weinig vooruitgang geboekt. Dat zijn tumoren waarbij relatief weinig mutaties zijn en dat is in de regel ongunstig voor de behandeling. Er zijn heel veel nieuwe ontwikkelingen en ik heb er vertrouwen in dat het echt beter gaat worden, maar het gaat echt nog wel even duren. De behandeling van medulloblastomen doet het relatief al redelijk goed, maar bij een recidief is het overlevingspercentage nog maar 9%.
Voor sommige hooggradige tumoren, zoals het ponsglioom, is op dit moment geen effectieve behandeling mogelijk. Op de korte termijn kunnen we wel resultaat boeken bij de laaggradige tumoren die het qua overleving al sowieso beter doen, zoals BRAFV600 of BRAFKIAA. Die zouden wel al snel onderdeel kunnen worden van een behandeling, zeker als de trial positief uitpakt. Als bij de neuro-oncologie een bepaald medicijn werkt, zal dit middel heel snel toegepast gaan worden, maar het blijft moeilijk om een goede standaardbehandeling te overtreffen die 70 tot 80% vijfjaarsoverleving geeft.

Wat kunnen patiënten van het Prinses Máxima Centrum verwachten?

Op het gebied van de neuro-oncologie verwacht ik dat op alle fronten winst te behalen is, zowel wat toxiciteit betreft als overleving. Hersentumoren zijn doodsoorzaak nummer een van alle kankergerelateerde aandoeningen bij kinderen. Doordat we hier ook research doen, verwacht ik dat de kliniek en het laboratorium elkaar sneller zullen vinden. We merken nu al dat in ieder ziekenhuis onderzoek en/of behandeling anders wordt gedaan. Omdat we hier bij elkaar zitten, worden we veel meer uitgedaagd om tot overeenstemming te komen over wat het beste is qua onderzoek of behandeling. Alleen daar al valt winst te behalen. We moeten wel kritisch naar elkaar blijven kijken. Het feit dat we iedere ochtend bij de overdracht met het hele multidisciplinaire team, de neurochirurg, de neuroloog en de neuro-oncoloog, bij elkaar zitten is ook een pre. Voorheen was de zorg veel meer gesegmenteerd. Nu vinden we elkaar veel sneller en hebben we kortere lijnen voor overleg of besluiten. Daarnaast zullen we ons ook veel actiever bezig gaan houden met research, ook om te zien wat zich bij andere centra of firma's in binnen- en buitenland afspeelt.

Kun je een voorbeeld geven van de andere aanpak?

Een voorbeeld is dat de protocollen bij recidieven van hersentumoren in de verschillende centra behoorlijk verschilden. We gaan nu die protocollen uniformer maken, en de stappen in de behandeling in een bepaalde volgorde doen, dan leren we er ook gezamenlijk het meest van, en dat gaat winst opleveren. Nu doen we bijvoorbeeld bij een recidief opnieuw een biopt, want na radiotherapie of chemotherapie kan de tumor door mutatie van karakter veranderen. We gaan het weefsel van de tumor nu heel uitgebreid bekijken, we doen een whole exome sequencing (WES), waarbij alle genen worden onderzocht, en we bekijken het RNA. Op basis daarvan kijken we of er nog een studie of behandeling in Nederland of in het buitenland is die we voor dat recidief kunnen inzetten. Soms helpt het de patiënt en kan tijdelijk weer behandeld worden.

Welke studies doe je zelf op dit moment?

Ik ben bezig met fase 1- en fase 2-studies, waarbij nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling zijn. In de toekomst wil ik graag naar immunotherapie kijken voor hersentumoren, die is hier nog niet ontwikkeld. Ik denk dat daar ook veel winst te behalen valt. Bijvoorbeeld met de CAR-T-celtherapie die nu voor leukemie wordt gebruikt. Heel simplistisch gezegd, haal je de T-cellen uit de patiënt, die verander je zodanig dat zij alleen de leukemiecellen herkennen, dan stop je ze terug en de leukemie verdwijnt. Ik denk dat dit de richting (immunotherapie) is waar we verder in zouden moeten gaan.